Anno XV – numero 649 – 31 ottobre 2017

A distanza di 10 anni dalla precedente versione, è stata pubblicata la versione rivista della Dichiarazione di Ginevra. Si tratta di una lettura sicuramente importante anche per gli oncologi. Molto interessante l’articolo di JAMA che, oltre a riportare il testo emendato, illustra le principali modifiche rispetto alla precedente edizione. È stata aggiunta l’affermazione “Io mi impegno a rispettare l’autonomia e la dignità del paziente”, in quanto nelle precedenti versioni del documento, a differenza della Dichiarazione di Helsinki e altri documenti analoghi, mancava un esplicito riconoscimento del diritto di auto-determinazione del paziente. La frase “Io mi impegno a praticare la mia professione con coscienza e dignità” è stata integrata con “in accordo con la buona pratica medica”, per sottolineare esplicitamente l’importanza del rispetto degli standard sia etici che professionali. La frase che invoca il rispetto e la gratitudine per i propri insegnanti è stata integrata estendendo tale rispetto anche agli studenti, sottolineando la reciprocità che deve ispirare il rapporto professionale ed umano tra chi insegna e chi impara la professione. Infine, è stato inserito un riferimento al rispetto della salute e del benessere del medico: “Io mi impegno a prendermi cura della mia salute, del mio benessere e delle mie abilità, al fine di garantire il più elevato standard di cura”. Gli autori sottolineano che tale riferimento è apparso doveroso, in considerazione dell’aumento dei carichi di lavoro e dello stress cui sono sottoposti i medici, che può influenzare negativamente la qualità dell’assistenza ai pazienti: c’è da sperare, naturalmente, che le condizioni di lavoro indipendenti dalla propria volontà consentano al singolo medico di rispettare questo punto della dichiarazione.

L’analisi retrospettiva pubblicata su Annals of Oncology è stata condotta in una casistica di donne con diagnosi di carcinoma della mammella occorso in giovane età (età mediana pari a 31 anni), che si erano sottoposte a tecniche di criopreservazione ovocitaria e del tessuto ovarico. Scopo dell’analisi era quello di descrivere l’eventuale impatto della presenza di mutazione di BRCA sulla fertilità e sulla chance di successo delle tecniche di conservazione della fertilità. Pur non evidenziando differenze statisticamente significative tra le pazienti con mutazione di BRCA e le pazienti non portatrici di mutazione, l’analisi ha documentato nel gruppo di donne BRCA mutate un livello mediano di ormone antimulleriano più basso, un numero di ovociti utili per la criopreservazione minore nelle donne che si erano sottoposte alla criopreservazione degli ovociti e un numero di ovociti minore anche nelle donne che si erano sottoposte alla criopreservazione di tessuto ovarico. “Il messaggio principale del nostro lavoro – sottolinea il primo autore, Matteo Lambertini – è che le tecniche di crioconservazione (ovocitaria e del tessuto ovarico) per la preservazione della fertilità nelle pazienti con carcinoma mammario sono possibili anche in donne portatrici di mutazione BRCA. Tuttavia, non si può escludere che queste pazienti abbiano un potenziale riproduttivo ridotto e che le tecniche di preservazione della fertilità abbiano una minore performance rispetto a quella osservata nelle pazienti senza mutazione BRCA. La crioconservazione ovocitaria rimane la prima tecnica di preservazione della fertilità da proporre alle pazienti con carcinoma mammario incluse quelle portatrici di mutazione BRCA; la crioconservazione del tessuto ovarico può essere considerata anche in questo ambito, ma in pazienti diagnosticate in età molto giovane, alcuni anni prima dell’età raccomandata per la chirurgia ginecologica profilattica”.

Lo studio di fase 3, controllato e in doppio cieco, randomizza 2:1 quasi 500 pazienti pretrattati a ricevere nivolumab (3 mg/Kg e.v. ogni due settimane) ovvero placebo. Fattori di stratificazione erano il Paese di origine (Giappone, Corea del Sud o Taiwan), il Performance Status (PS) secondo ECOG (0 vs 1) e il numero delle sedi metastatiche (minore di 2 vs 2 o superiore). Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale nella popolazione intention-to-treat.
I risultati sono stati presentati dopo un follow-up mediano di circa 8,5 mesi (ridotto, ma sufficiente considerato il setting di trattamento). La popolazione era completamente orientale, con età mediana di circa 60 anni; oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto almeno 4 linee di trattamento, manteneva un buon PS (70% dei pazienti con PS 1). In entrambi i bracci tutti i pazienti inclusi avevano ricevuto fluoropirimidine e platino, l’85% taxani e il 75% irinotecan, solo il 10% dei pazienti aveva ricevuto ramucirumab.
La sopravvivenza mediana era superiore nel braccio sperimentale (5,2 mesi per nivolumab vs 4,1 mesi per placebo, HR 0,63; IC 95%: 0,51-0,78; p < 0,001), con una significativa differenza di sopravvivenza a 12 mesi dalla randomizzazione (26% vs 11%). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana era sostanzialmente identica (1,6 mesi vs 1,4 mesi) sebbene il tasso di non progressione a 12 mesi favorisse il braccio sperimentale (7,5% vs 1,5%). Non si registravano tossicità inattese, confermando il buon profilo di sicurezza dell’immunoterapico.
Lo studio, certamente interessante, arruola una popolazione di etnia orientale nella quale le caratteristiche biologiche e andamento della malattia non consentono il trasferimento dei dati a soggetti di altra origine geografica. I dati dell’immunoterapia per pazienti occidentali con neoplasia gastrica avanzata presentati in forma di abstract ai recenti convegni internazionali sembrano promettere un analogo vantaggio. Tra questi ricordiamo la coorte esofago-gastrica del CheckMate -032, che testa nivolumab +/- ipilimumab in pazienti chemiorefrattari di etnia caucasica, e quella del Keynote 059, che valuta efficacia e sicurezza di pembrolizumab in una simile popolazione.

La nausea e vomito indotti da terapia con oppioidi (OINV) rappresentano una delle problematiche che più spesso possono incontrarsi nella pratica comune quando si imposta una terapia del dolore nei pazienti oncologici. Sono riportate numerose evidenze in letteratura in merito all’utilizzo di farmaci in uso profilattico della OINV, con particolare riferimento ai classici antagonisti della dopamina come la metoclopramide, agli anti-5HT3 (granisetron, ondansetron, ecc). Nell’esperienza italiana l’utilizzo di farmaci antipsicotici come le fenotiazine è meno comunemente applicato a scopo profilattico per la nausea da oppioidi, soprattutto come prima linea di trattamento, tuttavia non esistono dati in letteratura che validino l’utilizzo di un farmaco rispetto ad un altro, senza considerare che molti medici oncologi non utilizzano alcuna premedicazione.
Lo studio presentato è il primo trial clinico randomizzato in doppio cieco di confronto verso placebo sull’utilizzo della proclorperazina in premedicazione nelle terapie antalgiche a base di ossicodone. Sono stati arruolati 120 pazienti (60 per braccio) ed il risultato è stato sovrapponibile nei due bracci con nessuna differenza in termini di risposta completa (CR) intesa come nessun episodio di vomito e nessuna rescue medication per 5 giorni. L’effetto collaterale più importante riportato è stata l’eccessiva sonnolenza nei pazienti trattati con proclorperazina. Pertanto gli autori non supportano l’utilizzo di premedicazione standard nella terapia con oppiodi e lasciano questo intervento solo in casi selezionati.
Considerazioni sostanziali riguardo i metodi dello studio restano comunque la scelta di una fenotiazina in uso profilattico, l’utilizzo di un endpoint traslato da studi di nausea e vomito indotti da trattamenti oncologici e poco applicabile in questo setting e sicuramente il fatto di limitare l’analisi solo in pazienti in trattamento con ossicodone.

Lo studio randomizzato di fase II pubblicato su Lancet Oncology rappresenta un’importante evidenza per il trattamento dei pazienti con carcinoidi polmonari o timici in stadio avanzato, in quanto molta dell’evidenza precedente è stata ottenuta analizzando il sottogruppo di pazienti con malattia a sede toracica inseriti in studi che includevano anche pazienti con malattia a partenza gastrointestinale. Lo studio prevedeva l’inclusione di pazienti con malattia non operabile, ben differenziata, che avesse mostrato progressione nei 12 mesi precedenti l’inserimento nello studio. I pazienti erano assegnati dalla randomizzazione a ricevere everolimus, oppure pasireotide long-acting (una iniezione intramuscolare di 60 mg ogni 28 giorni), oppure la combinazione dei due farmaci. Il disegno dello studio non prevedeva un confronto formale tra i bracci, in quanto l’obiettivo era la dimostrazione di attività del trattamento, misurata come probabilità di essere liberi da progressione di malattia a 9 mesi di distanza dalla randomizzazione, separatamente in ciascuno dei bracci. Lo studio ha documentato attività di tutti i 3 trattamenti in studio, con una percentuale di controllo di malattia a 9 mesi pari a 39% con pasireotide long-acting, 33,3% con everolimus e 58,5% con la combinazione. L’analisi delle tossicità riportate è risultata coerente con il noto profilo di tossicità dei farmaci. Lo studio quindi, documentando l’accettabile tollerabilità anche della combinazione, fa da apripista per ulteriori studi disegnati e dimensionati per documentare l’efficacia della combinazione dell’inibizione di mTOR con gli analoghi della somatostatina, specificamente nei pazienti con carcinoide a sede polmonare e timica.