Anno XV – numero 648 – 24 ottobre 2017

Nonostante il trattamento chemioterapico a base di platinoidi e la recente introduzione di immunoterapie, la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma uroteliale metastatico rimane scarsa con una percentuale del 15% circa di pazienti vivi a 5 anni ed una sopravvivenza mediana di circa 15 mesi. Nel carcinoma uroteliale oligometastatico i dati relativi alla resezione chirurgica delle lesioni secondarie sono limitati a piccole casistiche monoistituzionali.
In questo studio osservazionale, da una casistica di oltre 70.000 pazienti con prima diagnosi di carcinoma uroteliale, sono stati identificati 497 pazienti sottoposti a metastasectomia durante un follow up mediano di 40 mesi dalla diagnosi. Il tempo mediano tra la diagnosi e la prima metastasectomia era di 19 mesi, le sedi più frequenti di metastasectomia erano l’encefalo (47%) ed il polmone (25%). La sopravvivenza mediana dopo la metastasectomia era di 19 mesi con più di 1/3 dei pazienti vivi a 3 anni. Il tempo di degenza medio dopo l’intervento era di 7 giorni ed il tasso di mortalità nei primi 30 giorni successivi alla metastasectomia del 10%, con un tasso di mortalità più elevato nel caso di resezione di lesioni secondarie encefaliche.
Alla luce del profilo di sicurezza della metastasectomia dimostrato (risultato approssimativamente sovrapponibile a quello della chirurgia sul tumore primitivo) e del dato di sopravvivenza ottenuto (seppur in una popolazione selezionata), in assenza di dati derivati da studi randomizzati, quest’analisi retrospettiva deve farci riflettere sulla possibilità di considerare tra le opzioni terapeutiche del carcinoma uroteliale oligometastatico anche la metastasectomia della/e lesione/i secondaria/e, in pazienti adeguatamente selezionati.

L’obiettivo primario di questo studio veniva presentato ormai più di un anno fa non evidenziando alcun vantaggio nei pazienti con mutazione attivante di EGFR e trattati con gefitinib e chemioterapia, rispetto a quelli trattati con chemioterapia più placebo. Nel 2015 lo studio IMPRESS non evidenziava quindi in 265 pazienti (per lo più in centri Asiatici) alcun vantaggio in sopravvivenza libera da progressione (PFS) per il braccio sperimentale. Nell’analisi primaria veniva infatti riportato un dato di PFS pari a 5,4 mesi sia nel braccio con gefitinib sia in quello con placebo (hazard ratio [HR] = 0,86; p = 0,27). Al raggiungimento di 166 eventi vengono pubblicati i dati di sopravvivenza globale (OS) sul Journal of Clinical Oncology (cutoff nel novembre 2015). Un trattamento oltre la progressione viene descritto nel 61% dei pazienti trattati con gefitinib e nel 71% nel braccio con sola chemioterapia. La OS mediana risulta di 13,4 mesi vs 19,5 mesi (HR = 1,44; p = 0,016). Viene sottolineato come una più alta proporzione di pazienti con mutazione T790M fosse presente nel braccio con gefitinib (62% vs 47%): nei pazienti con mutazione T790M il dato di sopravvivenza è di 10,8 vs 14,1 mesi (HR = 1,49; p = 0,0432), mentre per i pazienti in cui non veniva riscontrata la mutazione T790M la sopravvivenza era 21,4 vs 22,5 mesi (HR = 1,15; p = 0,6093). Anche l’analisi del PFS, in accordo con lo stato mutazionale di T790M, porta a risultati simili con un HR pari a 0,97 (p = 0,8829) nei positivi e una differenza non statisticamente significativa nei negativi (HR = 0,67; p = 0,0745).
Globalmente lo studio resta negativo non evidenziando un vantaggio nel proseguire con l’inibitore tirosino chinasico all’atto della progressione unendolo a chemioterapia, anche se queste analisi aggiuntive sembrerebbero attribuire questo mancato raggiungimento dell’obiettivo alla distribuzione dei pazienti con mutazione di resistenza. Lo studio appare oggi alquanto anacronistico, in quanto la scelta terapeutica all’atto della progressione per questi pazienti è oggi di fatto guidata dalla mutazione T790M e considerato che i dati dello studio FLAURA porteranno ad un ulteriore cambiamento delle scelte terapeutiche ab initio per questi pazienti. Nonostante ciò, i dati acquisiti con IMPRESS saranno sicuramente di aiuto nel disegno di studi futuri con l’intento di riuscire a stabilire corrette strategie terapeutiche per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule e mutazione attivante di EGFR.

Sappiamo tutti come il pregabalin sia un medicinale in grado di attenuare l’ipereccitabilità neuronale alleviando così il dolore di natura neuropatica, raggiungendo livelli stabili nel plasma dopo una breve fase di titolazione del farmaco della durata di pochi giorni.
Questo è stato il razionale dello studio clinico randomizzato in doppio cieco su una coorte di pazienti chemio-naïve sottoposti a terapia medica a base di oxaliplatino [5FU (500 mg/m²)+leucovorina (20 mg/m²)/settimana per 6 settimane+oxaliplatino (85 mg/m²) alle settimane 135 ogni 8 settimane] con randomizzazione 1:1. I pazienti hanno ricevuto pregabalin (dosi 150 – 600 mg p.o.) o placebo tre giorni prima e tre giorni dopo la somministrazione dell’oxaliplatino con un follow up di sei mesi. Endpoint primario dello studio era la media del dolore misurato su NRS (Numeric Rating Scale) e BPI (Brief Inventory Pain) fino all’ultima valutazione programmata. Lo studio ha arruolato un totale di 199 pazienti (98 donne), tuttavia i dati analizzati riguardano 143 pazienti dal momento che molti non hanno completato la sesta somministrazione di oxaliplatino. Lo studio ha mostrato nell’analisi intention to treat un HR per il braccio pregabalin di 1,03 verso lo 0,85 del braccio placebo, non raggiungendo la significatività. La somministrazione del pregabalin si è rivelata sicura, ma non ha raggiunto l’endpoint primario dello studio, pertanto gli autori concludono dichiarando una assenza di vantaggio nell’uso di pregabalin per la neurotossicità da oxaliplatino, in linea con esperienze analoghe riportate in letteratura.
Tuttavia è importante sottolineare alcuni aspetti relativi allo studio: l’incidenza di neuropatia platino-correlata all’interno dello studio si è rivelata percentualmente inferiore ai dati riportati in letteratura, probabilmente per una migliore gestione delle tossicità modulando la schedula di trattamento secondo le riduzioni di dose consentite, inoltre l’elevato tasso di drop-out dovuto al non completamento di almeno un ciclo di trattamento (inteso come almeno tre somministrazioni di oxaliplatino) ha sicuramente inficiato l’analisi finale dello studio. Pur prevedendo un’analisi per protocol, stratificando i pazienti per stadio e siti di metastasi, la scelta degli autori di includere oltre a stadi III di malattia anche pazienti con malattia metastatica probabilmente si è rilevata fallimentare per la valutazione dell’efficacia dell’intervento ed il dato potrebbe rivelarsi irrilevante.

L’articolo riporta un dato particolarmente interessante nell’era dell’immunoterapia e cioè che non aver adeguatamente operato la paziente durante la chirurgia prima del tumore ovarico crea un ambiente immunologico che contribuisce al peggioramento della prognosi di queste pazienti, rispetto a quelle che hanno ricevuto una chirurgia ottimale in prima istanza. Infatti le prime presentano un aumentato numero di linfociti immunosoppressori come CD4+CD25+high e un aumento dei livelli di TGF-beta 1 e IL-8.
Questo dato, da un lato spiega il peggioramento della prognosi delle pazienti non adeguatamente citoridotte in prima istanza, dall’altro identifica il setting di malattia ideale per testare farmaci immunomodulatori in combinazione alla chemioterapia.

Questo studio si inserisce nell’ambito di una crescente letteratura che indica come l’attivazione delle cure palliative simultanee sia ancora insufficiente anche nei pazienti affetti dai “big killers”. Se questi sono i risultati negli USA, in Europa ed in particolare nel Sud Europa la situazione potrebbe essere simile se non addirittura peggiore, anche per motivazioni di ordine culturale. Questo studio deve soprattutto far riflettere gli operatori sanitari sul proprio agire quotidiano, confrontandosi con l’importanza dell’attivazione precoce delle cure palliative come mezzo per migliorare l’assistenza sanitaria e la qualità di vita dei Malati, nonché la spesa pubblica.