Anno XV – numero 647 – 17 ottobre 2017

L’utilizzo dei farmaci antidepressivi in oncologia trova numerose applicazioni sia nella gestione delle sindromi depressive sia in tutti quei casi in cui questa classe di farmaci è utilizzata come co-adiuvante nella gestione dei sintomi del paziente legati alla malattia oncologica come ad esempio dolore, fatigue, vampate di calore e altre situazioni similari. Il lavoro pubblicato su Annals of Oncology, in open access, vuole essere non solo una revisione della letteratura su questo tema ma anche una linea guida pratica per tutti gli oncologi a supporto della loro attività assistenziale. Obiettivi di questa narrative review, pur con i limiti metodologici di questo tipo di analisi, erano la valutazione del profilo di sicurezza dei farmaci sia nella gestione della depressione sia nei sintomi del paziente cancro-correlati e la realizzazione di una linea guida pratica e appropriata basata sulle prove di efficacia. La trattazione di ogni singolo farmaco associato al tipo di problematica e alle possibili interazioni con i farmaci oncologici rende questo lavoro probabilmente la prima vera linea guida con un profilo di efficacia e di sicurezza basato sulle evidenze.
Il lavoro è importante e soprattutto unico nel suo genere poiché rappresenta senza dubbio un riferimento rapido e di sicuro aiuto nella pratica clinica quotidiana.

Questo studio di fase III ha randomizzato 906 pazienti affetti da melanoma resecato in stadio IIIB, IIIC o IV a ricevere nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane o ipilimumab 10 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da somministrazioni ogni 12 settimane, fino ad un anno totale di terapia. I pazienti trattati con nivolumab hanno ottenuto un incremento del tasso di sopravvivenza libera da recidiva (endpoint primario) a 12 mesi rispetto a quelli trattati con ipilimumab (70,5% vs 60,8%). Il beneficio si è mostrato essere ancora più importante per i pazienti con espressione di PD-L1 > 5% (81,9% vs 73,8%). Il trial si differenzia dagli altri studi di terapia adiuvante per il melanoma perchè è il primo ad includere anche la popolazione di pazienti in stadio IV, i quali beneficiano anch’essi della terapia con l’anti PD-1. Non ancora maturi i dati di sopravvivenza. Resta da chiarire se questi dati siano sufficienti per l’utilizzo del nivolumab nella pratica clinica dei pazienti nel setting adiuvante o se occorrano, come forse più ragionevole, dei criteri più stringenti per la selezione dei pazienti.

In questa revisione sistematica e metanalisi gli autori valutano l’incidenza delle alterazioni endocrinologiche in pazienti affetti da patologia oncologica e trattati con inibitori di immuno-checkpoint già parte della pratica clinica. Ancora una volta viene evidenziata un’aumentata tossicità (ed in particolare un aumento di alterazioni della funzionalità tiroidea e ipofisiti) derivante dalla combinazione di due immunoterapici (lo stesso dato emergeva anche in una revisione sistematica che guardava alla tossicità polmonare in pazienti affetti da tumore polmonare e melanoma: Naidoo J et al, JCO 2017). La ricerca bibliografica condotta a decorrere dal luglio 2016 ha sortito una lista di 36 studi randomizzati che valutavano ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab e atezolizumab (come monoterapia o come terapia di associazione fra ipilimumab e uno degli inibitori di immuno-checkpoint) per un totale di 7.551 pazienti. Sono state valutate le tossicità (ogni grado) tiroidee (ipo, iper), ipofisiti, insufficienza surrenalica e diabete insulino-dipendente.
L’incidenza di ipertiroidismo registrata è stata pari al 2,9%, con una variabilità da 0,6% con un PD-L1-inibitore in monoterapia a 8,0% con un trattamento di combinazione. Per l’ipotiroidismo i dati sono di 6,6%, con variabilità da 3,8% a 13,2%. I pazienti trattati con la combinazione di ipilimumab e uno degli inibitori di immuno-checkpoint riportavano un più alto rischio di ipertiroidismo (odds ratio [OR] = 4,27; p = 0,001) e ipotiroidismo (OR = 3,81; p < 0,001), rispetto a quelli trattati con solo ipilimumab. Rispetto ai pazienti trattati con ipilimumab, quelli trattati con un immuno-checkpoint inibitore riportavano un più alto rischio di ipotiroidismo (OR = 1,89; p = 0,03). Il rischio di ipertiroidismo era inoltre significativamente superiore nei pazienti trattati con PD-1 inibitore rispetto a quelli trattati con PD-L1 inibitore (OR = 5,36; p = 0,002).
Globalmente l’incidenza di ipofisiti è stata pari a 6,4% con la terapia di combinazione e a 3,2% con ipilimumab, 0,4% con un PD-1 inibitore e < 0,1% con un PD-L1 inibitore. Rispetto ai pazienti trattati con ipilimumab, il rischio di ipofisite era nettamente inferiore in quelli trattati con solo immuno-checkpoint (PD-1 inibitore) (OR = 0,29; p < 0,001) e significativamente superiore in quelli trattati con la combinazione (OR = 2,2; p = 0,001).
La numerosità era invece troppo bassa per fornire dati in merito all’insufficienza surrenalica.
L’introduzione di questi farmaci nella pratica clinica e come nuova tipologia di trattamento in molte tipologie tumorali rende indispensabile una maggiore acquisizione di dati in termini di profilo di tollerabilità e di PRO (Patient reported outcomes). Questo paper fornisce dati utili per quanto riguarda la tossicità a carattere endocrino, da non ritenersi esaustiva né omnicomprensiva, ma sicuramente valida nell’impostazione terapeutica.

Nivolumab è stato il primo immuno-checkpoint inibitore ad essere approvato e rimborsato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato che avessero già ricevuto una combinazione contenente platino.
In ragione dell’outcome terapeutico derivante dall’impiego di questi farmaci, ma anche per un migliore giudizio in merito al rapporto costo-beneficio e una più adeguata valutazione di efficacia, diventa indispensabile acquisire dati a lungo termine. Questo paper pubblicato da Horn e colleghi valuta i due studi registrativi di nivolumab nell’istologia squamosa e non squamosa con un follow-up di 24,2 mesi su un totale di 854 pazienti. Il dato di efficacia continua ad essere superiore per nivolumab rispetto alla monochemioterapia con un Overall Survival Rate del 23% (IC 95%: 16 – 30) versus 8% (IC 95%: 4 – 13) per l’istologia squamosa e del 29% (IC 95%: 24 – 34) versus 16% (IC 95%: 12 – 20) per l’istologia non squamosa; la riduzione del rischio relativo di morte con nivolumab versus docetaxel permane pressochè lo stesso di quello riportato nell’analisi primaria. Tra gli 83 pazienti che nei due studi hanno riportato una risposta al trattamento, circa un terzo sono tuttora in risposta, mentre nessun paziente lo è di quelli trattati con chemioterapia. Inoltre, da una post hoc analisi sull’impatto della risposta sul dato di sopravvivenza globale (OS) risulta che nivolumab sia in grado di incrementare la sopravvivenza non solo nei pazienti in risposta, ma anche in caso di stabilità di malattia. Anche prolungando il follow-up la tollerabilità resta a favore della chemioterapia, senza nessun dato aggiuntivo in termini di safety, nel braccio con nivolumab. L’analisi fornisce inoltre dati in merito all’espressione di PD-L1 dimostrando che alti livelli meglio correlano con un maggior beneficio per l’OS, sicuramente anche per il maggior numero di pazienti con istologia non squamosa (68% della pooled analysis), ma da tenere comunque in considerazione sebbene anche in questo caso (cosi come per l’analisi primaria) venga confermata l’efficacia anche per pazienti con bassa espressione (1%) di PD-L1 (HR 0,78; IC 95%: 0,61 – 0,99).

Questo articolo, pubblicato pochi giorni fa su British Medical Journal, è stato già ripreso da molte testate giornalistiche anche in Italia ed è destinato ad essere molto citato, alimentando il dibattito sul costo dei trattamenti oncologici. Tra l’altro, la pubblicazione su una rivista come BMJ – non specialistica oncologica ma destinata a un pubblico molto più ampio di lettori medici – potrà suscitare commenti critici da parte di chi, sottolineando le ingenti risorse economiche necessarie per coprire i costi dei farmaci antitumorali, potrebbe invocare che quelle risorse, almeno in parte, vengano destinate a coprire altre spese in altri ambiti della salute. L’analisi degli autori prende “grossolanamente” in rassegna i dati in termini di sopravvivenza globale e qualità di vita dei farmaci approvati da EMA nel periodo compreso tra il 2009 ed il 2013, sottolineando che, anche dopo un certo numero di anni dall’approvazione, il numero di farmaci disponibili nella pratica clinica pur non avendo mai dimostrato un prolungamento della sopravvivenza o un miglioramento della qualità di vita sono tanti. I commenti metodologici all’analisi condotta dagli autori sarebbero numerosi: un certo numero dei farmaci considerati, pur non avendo dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale, ha peraltro prodotto un impatto notevole nella gestione dei pazienti e nella storia naturale della malattia. Accanto a queste situazioni, che rendono “riduttiva” e troppo “semplicistica” l’analisi del lavoro, ci sono però anche numerosi esempi di farmaci che hanno documentato un beneficio effettivamente modesto, sia per tipologia di endpoint sia per rilevanza clinica del beneficio. La preoccupazione è che “si faccia di tutta l’erba un fascio” e che, per colpa di qualche approvazione effettivamente discutibile, la società guardi con scetticismo anche a farmaci di indubbio valore e grande rilevanza. L’auspicio è che analisi di questo tipo, ripetute per gli anni più recenti, possano produrre risultati più positivi, anche in virtù della recente presa di coscienza esplicita, da parte della comunità scientifica oncologica, della necessità di “alzare l’asticella” per la definizione del valore dei trattamenti da impiegare nella pratica clinica.