Anno XV – numero 646 – 10 ottobre 2017

La terapia adiuvante non costituisce lo standard dopo nefrectomia radicale per carcinoma renale. I risultati di alcuni studi randomizzati, quali ASSURE e PROTECT, non hanno validato il ruolo di pazopanib, sunitinib e sorafenib quali agenti in grado di ridurre il rischio di recidiva. Lo studio S-TRAC randomizzato di fase III aveva in precedenza dimostrato come un anno di sunitinib fosse in grado di aumentare la sopravvivenza libera da malattia rispetto a placebo in una popolazione ad alto rischio di recidiva. Nessuna evidenza però di aumento della sopravvivenza globale o di riduzione del rischio di morte. L’analisi dei sottogruppi presentata da Motzer e colleghi, oggetto della presente pubblicazione, conferma come ad un follow-up più lungo sunitinib rimanga superiore al placebo indipendentemente dai sottogruppi prognostici in termini di sopravvivenza libera da malattia. Nessun impatto al momento rilevabile in termini di riduzione del rischio di morte. Il profilo di tollerabilità spesso non ottimale di sunitinib (solo il 56 % dei pazienti avevano completato un anno di terapia) suggerisce molta cautela nell’interpretrazione di un possibile ruolo di sunitinib in questo setting.

Radium 223 costituisce una delle opzioni di trattamento nel paziente affetto da carcinoma della prostata con metastasi ossee sintomatiche e in fase di resistenza alla castrazione. Questo studio multicentrico internazionale, prospettico ha valutato il profilo di tollerabilità di un re-challenge con radium 233 in una popolazione con le stesse caratteristiche di quella trattata nell’ambito dello studio registrativo di radium (Alsympca). Oliver Sartor riporta come in 44 pazienti che avevano ricevuto un re-challenge con il radium 233 non sono stati rilevati eventi avversi inaspettati o di grado maggiore rispetto a quanto già rilevato in precedenti esperienze con lo stesso radium 223. Anche i dati preliminari di attività clinica risultano incoraggianti.
Questo studio non modifica l’approccio terapeutico al carcinoma della prostata metastatico e resistente alla castrazione, ma lascia intravedere, in situazioni selezionate, un possibile ruolo di radium 223 anche dopo i 6 cicli terapeutici oggi considerati standard.

Molto interessante la pubblicazione sul Journal of Clinical Oncology di una “special series” dedicata al tema rilevante dei criteri di eleggibilità nelle sperimentazioni cliniche. L’articolo introduttivo della serie riporta le considerazioni generali a cura dell’ASCO che, insieme con Friends of Cancer Research e con la Food and Drug Administration, ha preso in esame i criteri di eleggibilità negli studi clinici condotti in ambito oncologico, invocando una modifica che consenta l’inclusione di un numero maggiore di pazienti rispetto a quelli attualmente eleggibili. La maggior parte degli studi, ad esempio, prevede l’esclusione di pazienti che abbiano avuto una precedente neoplasia: gli autori sottolineano giustamente che tale criterio costringe all’esclusione di molti pazienti, senza un reale razionale, specialmente quando la precedente neoplasia abbia verosimilmente scarso impatto sulla sicurezza e sull’efficacia del trattamento sperimentale. Anche la funzionalità renale non dovrebbe rappresentare un criterio stringente, tranne ovviamente nei casi in cui il farmaco sperimentale abbia un’escrezione renale. Nella maggior parte dei casi, i criteri di eleggibilità restrittivi sembrano più dettati dalla “consuetudine” e dal “copia-incolla” rispetto ai precedenti studi, che non ispirati a un vero razionale. Eppure, adottare criteri più “pragmatici” gioverebbe non solo ai pazienti che potrebbero cogliere l’opportunità della partecipazione allo studio senza vedersi esclusi, ma anche e soprattutto sarebbe di beneficio alla generalizzabilità dei risultati, consentendo di produrre evidenze in una popolazione meno selezionata rispetto a quella della pratica clinica, alla quale il risultato dello studio dovrà essere poi applicato.

Importantissima per una percentuale rilevante di pazienti la recente scoperta proveniente dal mondo preclinico, per cui adenocarcinomi KRAS mutati del polmone mostrano synthetic letality con l’inibizione del metabolismo della glutamina. La dipendenza metabolica è mediata dall’associazione di KRAS activated pathway con perdita della risposta allo stress ossidativo (KRAS+master regulator metabolico KEAP1 entrambi mutati). Combinare il targeting del metabolismo con chemioterapia, inibizione dell’angiogenesi, immunoterapia o radioterapia può costituire una nuova promessa per il nostro domani.

Nello studio multicentrico di fase II a singolo braccio KEYNOTE-052, 370 pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato, non-resecabile o metastatico, non eligibili a trattamento con cisplatino, sono stati sottoposti a trattamento con pembrolizumab al dosaggio di 200 mg e.v. ogni 3 settimane. Il tasso di risposte obiettive è stato del 24%. La maggior espressione di PD-L1 è risultata essere associata ad una miglior risposta al trattamento con un tasso di risposte obiettive del 38% nei pazienti con espressione di PD-L1 in almeno il 10% delle cellule tumorali. Gli eventi avversi di grado 3-4 più frequenti sono stati la fatigue (2%), l’incremento dei livelli sierici di fosfatasi alcalina (1%), le coliti (1%) e la debolezza muscolare (1%). Il pembrolizumab ha pertanto dimostrato una buona attività antitumorale e un buon profilo di sicurezza nel trattamento di prima linea di pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato non-fit per cisplatino.
Alla luce del fatto che, nella pratica clinica, più della metà dei pazienti non possono essere trattati con cisplatino a causa del non adeguato performance status, clearance della creatinina < 60 ml/min o presenza di comorbilità, quali l’ipoacusia o la neuropatia, vi è la stringente necessità di individuare trattamenti alternativi. I risultati dello studio KEYNOTE-052, pur non modificando l’attuale scenario terapeutico, fanno del pembrolizumab un possibile candidato nel trattamento di prima linea in pazienti non-fit per cisplatino.