Anno XV – numero 644 – 26 settembre 2017

Durante il congresso ESMO 2017 vengono presentati i dati dello studio PACIFIC, che va ad esplorare il ruolo di durvalumab nel tumore polmonare in stadio localmente avanzato, non candidato a resezione chirurgica. Lo studio di fase III randomizza (2:1) i pazienti a ricevere durvalumab 10 mg/kg ogni 2 settimane vs placebo per 12 mesi. Il trattamento con durvalumab o placebo iniziava da 1 a 42 giorni dopo il termine della chemio-radioterapia. Gli endpoints coprimari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da una commissione indipendente “blinded” e la sopravvivenza globale (OS). Tra gli obiettivi secondari il tasso di PFS a 18 mesi, tasso di risposta obiettiva (ORR), durata della risposta, tempo al decesso o alla comparsa di metastasi a distanza e il profilo di tollerabilità. Vengono randomizzati 713 pazienti e 709 ricevono il trattamento post chemio-radioterapia (473 ricevono durvalumab e 236 placebo). Il PFS (calcolato dalla randomizzazione) è pari a 16,8 mesi (IC 95%: 13,0 – 18,1) per durvalumab vs 5,6 mesi (IC 95%: 4,6 – 7,8) con placebo; PFS a 18 mesi: 44,2% vs 27,0%; ORR: 28,4% con durvalumab vs 16,0% con placebo (p < 0,001); risposta ancora in atto a 18 mesi: 72,8% con durvalumab vs 46,8% con placebo. Anche il tempo mediano al decesso o alla comparsa di localizzazioni a distanza è superiore con durvalumab (23,2 mesi vs 14,6 mesi; p < 0,001). Eventi avversi di grado 3 o 4 vengono registrati nel 29,9% dei pazienti trattati con durvalumab e nel 26,1% nel braccio con placebo. L’evento di grado 3 o 4 maggiormente rappresentato sono le polmoniti pari al 4,4% e 3,8% nel braccio con durvalumab e placebo, rispettivamente. In merito all’interruzione del trattamento in ragione di eventi avversi questo è stato registrato nel 15,4% dei pazienti trattati con durvalumab e nel 9,8% di quelli nel braccio con placebo.
I dati sono indubbiamente incoraggianti non solo per la superiorità di durvalumab verso placebo, ma anche per una serie di altre motivazioni fra cui: questi sono i primi dati positivi nella malattia localmente avanzata derivanti da uno studio randomizzato che ha valutato l’impiego di un farmaco immunoterapico; questi sono i primi dati dopo almeno un decennio, che sembrano confermare un dato già solido nella malattia avanzata anche nel setting di pazienti in stadio III non operabile; confortante inoltre vedere il dato di tollerabilità ed in particolare quello specifico sulle polmoniti, che almeno su base teorica, avrebbe potuto essere peggiore in questa categoria di pazienti.

L’eterogeneità del carcinoma mammario HER2-positivo e la sua influenza sulla sensibilità ai trattamenti sono ormai note. Un primo livello di eterogeneità è dato dall’espressione dei recettori ormonali. Diversi studi traslazionali hanno dimostrato come i tumori HER2+/HR- e HER2+/HR+ siano in realtà due entità distinte, con diverso profilo di espressione genica e diverso comportamento clinico. Lo studio pubblicato da Harbeck e colleghi dimostra che un trattamento privo di chemioterapia con T-DM1 è in grado di indurre un elevato tasso di risposte patologiche complete nella malattia “triplo positiva”, dimostrando che è possibile pensare a strategie di “treatment de-escalation” in questo gruppo di pazienti. La validità della risposta patologica completa come endpoint surrogato di prognosi a lungo termine è dimostrato ampiamente per la malattia HER2+. Nonostante questa associazione sembri più evidente in caso di HR-, è significativa anche in presenza di HR positivi. L’altro vantaggio fondamentale di questo trattamento risiede nel profilo di tossicità che chiaramente è ben diverso da quello dell’attuale standard (chemioterapia + trastuzumab). È interessante notare come in questo studio l’aggiunta della terapia ormonale non migliori la performance del solo T-DM1, risultato che è stato possibile evidenziare grazie al disegno dello studio che prevedeva, oltre al braccio di trastuzumab + terapia ormonale, due bracci con T-DM1, uno in monoterapia e l’altro in associazione all’endocrinoterapia. La breve durata del trattamento potrebbe non aver permesso una efficacia ottimale della terapia ormonale, ma questa rimane una considerazione di tipo speculativo. È importante lo studio di potenziali biomarcatori di risposta (PAM50, riduzione della proliferazione dopo breve periodo di trattamento, …) al fine di perfezionare la selezione dei pazienti. I risultati di follow up a lungo termine aiuteranno a meglio comprendere le potenzialità di questa strategia terapeutica.

Lo studio MONARCH-2 è il secondo trial che conferma la superiorità della combinazione di fulvestrant e inibitore di CDK4/6 (abemaciclib in questo caso) rispetto al solo fulvestrant per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella metastatico a recettori ormonali positivi ed HER2 negativo resistente agli inibitori dell’aromatasi. Il vantaggio è di 7 mesi in mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS; 16,4 mesi vs 9,3), con un hazard ratio (HR) di 0,55 (IC 95%: 0,45-0,68). I dati sono altamente consistenti con i risultati dello studio analogo PALOMA-3 (fulvestrant+palbociclib vs fulvestrant) in termini di HR. Nello studio con palbociclib la mediana di PFS era di 4,6 vs 9,5 mesi nei bracci di controllo e sperimentale, la prognosi peggiore delle pazienti in questo studio rispetto al MONARCH-2 è probabilmente dovuta a differenze nella popolazione (pazienti maggiormente pre-trattate nello studio PALOMA-3). Riguardo alle tossicità, il profilo di abemaciclib vede come evento avverso più frequente, a differenza di palbociclib e ribociclib, la diarrea (86% tutti i gradi; 13,4% G3, generalmente gestibile con aggiustamenti di dose e terapia antidiarroica), seguita dalla neutropenia. Globalmente, i risultati degli studi randomizzati di fase III con inibitori di CDK4/6 in associazione a terapia ormonale rappresentano uno degli avanzamenti più importanti nel trattamento del carcinoma mammario metastatico degli ultimi anni. Sicuramente si tratta di risultati practice-changing. La collocazione migliore di questi farmaci resta ancora materia di discussione. Il vantaggio osservato in prima linea sicuramente è di elevata rilevanza clinica, tuttavia lo studio FALCON ha dimostrato come la terapia omronale da sola resti una valida opzione per una buona quota di pazienti e studi come il MONARCH-2 confermano che gli inibitori di CDK4/6 sono altamente efficaci anche in linee successive. Al fine della discussione su questo aspetto saranno importanti i dati di sopravvivenza globale. Ad oggi non è stato possibile identificare nessun biomarcatore predittivo per gli inibitori di CDK4/6.

Lo studio di fase III PROTECT ha valutato l’efficacia e la sicurezza della terapia adiuvante con pazopanib versus placebo per 1 anno in 1.538 pazienti sottoposti a nefrectomia per carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato (pT2 di alto grado, pT3 o N+). Il dosaggio del farmaco è stato ridotto da 800 a 600 mg/die in corso di studio per migliorarne la tollerabilità. Lo studio non ha dimostrato vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) per il trattamento adiuvante con pazopanib 600 mg/die rispetto al placebo (hazard ratio [HR] 0,86; IC 95%: 0,70 – 1,06; p = 0,165). La DFS nei pazienti trattati con pazopanib al dosaggio di 800 mg/die (endpoint secondario dello studio) è invece risultata migliore rispetto a quella dei pazienti che hanno ricevuto placebo (HR 0,69; IC 95%: 0,51 – 0,94). Il profilo di tossicità del farmaco è risultato sovrapponibile a quello già riportato negli studi di fase III condotti in pazienti metastatici, senza sostanziali differenze tra i due dosaggi (600 e 800 mg/die).
Prima dello studio PROTECT con pazopanib anche lo studio di fase III ASSURE, che si poneva l’obbiettivo di valutare l’efficacia di sunitinib o sorafenib nel trattamento adiuvante del carcinoma renale, aveva dato risultati negativi. Attualmente gli unici dati favorevoli vengono dallo studio S-TRAC, che ha valutato l’impiego di sunitinib o placebo per 1 anno come trattamento adiuvante in 615 pazienti con carcinoma renale ad alto rischio di recidiva, dimostrando un beneficio di 14 mesi in termini di DFS a favore di sunitinib.
Nonostante i molti sforzi fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare una efficace strategia per il trattamento adiuvante del carcinoma renale, nessun farmaco trova ancora indicazione in questo setting.

La sopravvivenza libera da metastasi e/o da malattia è un endpoint surrogato di sopravvivenza globale in soggetti affetti da carcinoma della prostata localizzato. Questa evidenza risulta indipendente dal tipo di trattamento locale, sia esso chirurgico o radioterapico, e dalla terapia adiuvante ricevuta. L’analisi è stata condotta su oltre 28mila pazienti arruolati in 28 trial con un follow-up mediano di 10 anni.
La rilevanza clinica di questo studio sta nel fatto che, per una patologia caratterizzata da una mortalità cancro-specifica a 10 anni del 15%, l’insorgenza della metastasi può essere considerata un endpoint surrogato potenzialmente acquisibile in tempi di osservazione più brevi rispetto alla sopravvivenza globale. Questa acquisizione potrebbe consentire una validazione dell’utilizzo di una terapia adiuvante innovativa potenzialmente più vantaggiosa con un periodo di osservazione decisamente più breve.