Anno XV – numero 643 – 19 settembre 2017

Il sequencing nel carcinoma della prostata in fase di resistenza alla castrazione rimane controverso. Questo studio è stato disegnato con l’obiettivo di valutare in maniera prospettica l’efficacia di enzalutamide dopo fallimento di abiraterone in una popolazione con malattia metastatica. Tutti i 214 pazienti arruolati dovevano avere un’esposizione ad abiraterone per almeno 24 settimane e potevano aver ricevuto in precedenza chemioterapia con docetaxel.
Lo studio mostra una rPFS (sopravvivenza libera da progressione radiografica) di 8,1 mesi (IC 95%: 6,1-8,3) ed un tempo alla progressione di PSA (time-to-PSA progression) di 5,7 mesi (IC 95%: 5,6-5,8). Questi dati associati ad un ottimo profilo di tollerabilità suggeriscono come la resistenza ai due agenti ormonali sia solo parziale e che alcuni pazienti possano trarre beneficio clinico dal loro uso terapeutico sequenziale.

Labetuzumab govitecan è un nuovo ADC (antibody-drug conjugate con SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan) inizialmente sviluppato per la terapia radionuclidica dei tumori avanzati esprimenti CEA e attualmente nell’ambito della terapia medica del carcinoma colorettale refrattario. Nonostante l’internalizzazione del farmaco sia lenta, si ritiene infatti che il rilascio di elevate concentrazioni di SN-38 nel microambiente tumorale possa mediare l’attività del farmaco. Inoltre vi sono dati preclinici che evidenziano come il farmaco determini concentrazioni intratumorali di SN-38 estremamente superiori (fino a 300 volte) rispetto all’irinotecan, con tuttavia notevole risparmio dell’esposizione dei tessuti normali in particolare epitelio intestinale e midollo osseo. La prova di questo viene dai risultati di safety di questo studio di fase II, in quanto il farmaco è risultato estremamente ben tollerato. Inoltre vi è segnale di attività che tuttavia si manifesta soprattutto con stabilizzazione di malattia. Il dato di sopravvivenza libera da progressione (PFS: 3,6 mesi) sembra essere estremamente incoraggiante rispetto a quello di regorafenib e TAS-102, sebbene si tratti di cross trial comparison tra labetuzumab govitecan (fase II non controllata) e rego/TAS (fasi III registrative). Punti di forza del farmaco sono la buona tollerabilità e futura possibilità di combinazione in linee più precoci di terapia, nonché la possibilità di studio in patologie CEA+, in particolare nel tratto gastroenterico non-colorettale.

Nello studio di Kwakman et al. i dati clinici riportati mostrano la prevalenza della tossicità cardiologica nei pazienti sottoposti a trattamento con capecitabina. La tossicità cardiologica indotta da trattamenti a base di fluoropirimidine è ampiamente descritta in letteratura; secondo alcuni dati, la frequenza di queste complicanze può raggiungere il 10% (Frickhofen N, Beck FJ, Jung B, et al. Capecitabine can induce coronary syndrome similar to 5-fluorouracil. Ann Oncol 2002; 13: 797–801). L’interesse dello studio di Kwakman et al. è importante poiché sottolinea la probabile influenza incrementale della cardiotossicità indotta dalla contemporanea somministrazione di farmaci inibitori dell’angiogenesi come il bevacizumab.
Nella pratica clinica, è necessario valutare attentamente il paziente in termini di comorbidità ed è spesso necessario saper prevedere come un trattamento chemioterapico possa influire su eventuali patologie cardiache concomitanti. Nella maggior parte dei casi, non è possibile farlo in modo accurato. A tal fine, conoscere la prevalenza della cardiotossicità riportata nei grandi studi con follow up a lungo termine può costituire un valido supporto per prevedere in che misura un determinato trattamento possa influire su eventuali patologie concomitanti.

Questo studio osservazionale di coorte, pubblicato su JAMA Oncology, si prefiggeva l’obiettivo di determinare l’efficacia della chemioterapia adiuvante rispetto alla sola osservazione in pazienti sottoposti a cistectomia radicale per carcinoma uroteliale della vescica ad alto rischio (pT3-T4 e/o pN+), precedentemente sottoposti a chemioterapia neoadiuvante. Dei 788 pazienti inclusi nell’analisi, quelli sottoposti a chemioterapia adiuvante hanno presentato una sopravvivenza globale significativamente più lunga (29,9 vs 24,2 mesi; p = 0,046) ed un maggior tasso di sopravvivenza a 5 anni (36,8% vs 24,7%).
In accordo con le attuali linee guida, la polichemioterapia adiuvante a base di cisplatino può essere presa in considerazione in pazienti affetti da carcinoma uroteliale della vescica in stadio patologico pT3-T4 e/o pN+ non precedentemente sottoposti a chemioterapia neoadiuvante. Tale indicazione potrebbe cambiare se i dati dello studio di Seisen e colleghi venissero confermati da studi randomizzati. Tale studio infatti, seppur con il grosso limite del disegno osservazionale, ha dimostrato un beneficio in sopravvivenza globale per la chemioterapia adiuvante anche in pazienti ad alto rischio già sottoposti a chemioterapia neoadiuvante.

Il lavoro comprende una casistica non particolarmente corposa e riguarda unicamente pazienti affetti da melanoma, ma può essere un’utile comunicazione nell’era dell’immunoterapia, che sta trovando ampi spazi in molte patologie oncologiche ed essendo in corso molti trials clinici (in diversi setting di pazienti) che valutano l’associazione di più immunoterapici.
Si tratta di un’esperienza in singola istituzione e, in particolare, di una coorte di 64 pazienti nell’ambito del CheckMate 218 EAP, con arruolamento compreso fra dicembre 2014 e gennaio 2016 al Memorial Sloan Kettering Cancer Center. I pazienti ricevevano nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane fino ad un massimo di 4 somministrazioni, seguite da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane (oppure pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane) fino a tossicità inaccettabile, progressione o risposta completa.
Complessivamente il 39% dei pazienti ha completato le 4 somministrazioni di nivolumab più ipilimumab; tra quelli che non hanno completato le 4 somministrazioni, nell’80% dei casi questo era dovuto a tossicità ed eventi immuno-correlati clinicamente rilevanti (grado 2 o superiore e/o richiedente utilizzo di steroide) sono stati osservati nel 91% dei pazienti (con una mediana di 2 per paziente). In totale, 31 pazienti (48%) non hanno fatto il mantenimento con il PD-1 inibitore.
Tra i 50 pazienti liberi da fallimento terapeutico a 12 settimane nessuna differenza significativa veniva registrata fra quelli in cui era stato o non era stato attuato un cambiamento terapeutico dovuto ad un evento tossico, con un tasso di fallimento terapeutico a un anno pari al 25% in entrambe i sottogruppi.
Eventi avversi immuno-correlati: dei 58 pazienti per cui si registrava un evento immuno-correlato clinicamente significativo, il 72% necessitava di trattamento steroideo e infliximab o micofenolato nel 25% dei casi (n = 16). Più nel dettaglio: 7 pazienti sviluppavano iperglicemia (11%), 32 (50%) necessitavano di una visita urgente nel reparto di appartenenza e 23 (36%) un’ospedalizzazione dovuta all’evento immuno-correlato. Tra i 31 pazienti che interrompevano la combinazione per una manifestazione di tossicità, 4 (13%) hanno poi sviluppato un nuovo evento immuno-correlato a distanza di più di 16 settimane dall’interruzione di trattamento. Pur con gli importanti limiti (numerici, disegno dello studio, singola istituzione, ecc) questa pubblicazione offre sicuramente spunti di riflessione sulle terapie di combinazione IO/IO.