Anno XV – numero 641 – 5 settembre 2017

Dopo l’update del gruppo di lavoro MASCC/ESMO delle linee guida sulla terapia antiemetica pubblicate nel 2016 (leggi) anche l’ASCO propone l’aggiornamento delle linee guida sulla nausea e vomito indotte da chemio e radioterapia sia nella popolazione adulta che nella popolazione pediatrica.
Poche le novità sostanziali che vedono l’ingresso supportato da evidenze più robuste sull’utilizzo dell’olanzapina in schemi di chemioterapia con cisplatino o schemi ad alto potere emetizzante (ad esempio la doppietta antracicline – ciclofosfamide), in associazione a farmaci NK1 inibitori, desametasone, 5HT3 antagonisti, supportando inoltre il mantenimento della terapia corticosteroidea e della stessa olanzapina dal giorno 2 al giorno 4 eccezione fatta per gli schemi antracicline – ciclofosfamide in cui è consigliato l’utilizzo del desametasone solo al giorno 1.
Suggerito, anche così come visto nelle linee guida ESMO, l’utilizzo dell’olanzapina per la gestione della Breakthrough Nausea and Vomiting nei pazienti che non l’abbiano ricevuta nell’ambito del regime antiemetico adottato.
Confermata l’utilità dell’associazione degli antagonisti NK1 negli schemi a moderato potere emetizzante contenenti carboplatino con AUC > 4 in associazione a desametasone e 5HT3 antagonista.
Per comune pratica clinica e perché spesso domanda da parte di pazienti o caregiver anche su influenza mediatica, rimangono insufficienti, ad oggi, le evidenze sull’utilizzo della marijuana terapeutica nei pazienti con nausea e vomito da chemio o radioterapia, al pari di ginger o agopuntura.
Piccola nota negativa, diversamente da ESMO che dedica un’ampia trattazione del tema, il fatto che nell’aggiornamento non venga affrontata la gestione della nausea e vomito nella malattia avanzata.

Lo studio pubblicato da Liu et al. su JAMA Oncology riporta l’analisi del ruolo prognostico dei TIL valutati sul tumore primitivo, nell’ambito di uno studio randomizzato (paclitaxel + trastuzumab vs paclitaxel + lapatinib) per pazienti con carcinoma mammario HER2+ metastatico. L’endpoint primario era valutare l’associazione dei livelli di linfociti citotossici CD8+ (in IHC) con la sopravvivenza libera da progressione (PFS), analisi secondarie prevedevano la valutazione dei TIL, su colorazioni in ematossilina ed eosina, e di altri parametri IHC (FOXP3, PD-1, CD56). Complessivamente, nella popolazione presa in esame, solo il 2,3% dei casi presentava valori di TIL superiori al 50%, a sostegno dell’ipotesi che un’attivazione immunitaria alla diagnosi possa essere protettiva in termini di recidiva di malattia. Il risultato principale dello studio riguarda la maggiore entità del beneficio a favore del braccio con trastuzumab rispetto al braccio con lapatinib nelle pazienti CD8 low rispetto ai pazienti CD8 high. Il ruolo dell’entità e della caratterizzazione dell’infiltrato linfocitario nella malattia HER2-positiva è sicuramente più complesso rispetto ai tumori triplo negativi, in particolare nel setting metastatico dove entrano in gioco altre variabili come i trattamenti precedenti. Inoltre, la maggior parte dei dati ad oggi a disposizione sono focalizzati sulla valutazione di marcatori immunitari sul tumore primitivo e non su campioni bioptici metastatici. Con queste limitazioni, sembra comunque emergere da questo studio come l’efficacia del trastuzumab per la malattia metastatica possa essere in qualche modo limitata in quelle pazienti con elevati CD8 alla diagnosi. Un’ipotesi può essere che le pazienti con elevati CD8 che vanno incontro a recidiva presentino tumori in grado di evadere il controllo immunitario attraverso sistemi che non vengono superati dal trastuzumab. Sarà interessante, in futuro, avere i dati anche in termini di sopravvivenza globale (OS), per valutare come possano conciliarsi con i risultati dello studio CLEOPATRA, oggetto di una precedente segnalazione in AIOM news n. 613 (leggi abstract).

Cabazitaxel non presenta maggior efficacia rispetto a docetaxel in pazienti affetti da carcinoma della prostata in fase di resistenza alla castrazione. È questo il messaggio chiaro e semplice di questo studio randomizzato di fase III condotto in epoca antecedente la disponibilità di terapie ormonali di nuova generazione.
Lo studio, randomizzato di fase 3, acronimo FIRSTANA, ha confrontato docetaxel alla dose standard di 75 mg con due schedule di cabazitaxel da 20 e 25 mg. Oltre mille i pazienti arruolati in questo trial in cui la sopravvivenza globale costituiva l’obiettivo primario. Cabazitaxel non si è dimostrato superiore a docetaxel né in termini di sopravvivenza globale che libera da progressione; unica differenza rilevata è stata in termini di regressioni obiettive che sono state a favore del gruppo che aveva ricevuto dose piena di cabazitaxel. Diverso il profilo di tollerabilità, registrato con eventi avversi di grado 3-4 rilevati nel 41%, 60% e 46% rispettivamente con cabazitaxel 20, cabazitaxel 25 e docetaxel. Il cabazitaxel rimane terapia da riservare a pazienti in fase di resistenza alla castrazione con malattia metastatica ed in precedenza trattati con docetaxel.

I dati derivano dal programma del Lung Cancer Mutation Consortium, la prima entità che ci ha fornito dati sul profilo molecolare nel NSCLC in stadio avanzato. Trattasi di 24 casi (di cui il 71% never smokers e con età mediana pari a 62 anni). Dato molecolare di indubbia rilevanza nel carcinoma mammario, attualmente oggetto di valutazione per il carcinoma polmonare dove non è dimostrato che abbia lo stesso potere predittivo.
Dallo studio pubblicato su Cancer emerge che l’outcome terapeutico per i pazienti HER2 positivi è lo stesso rispetto alla controparte HER2 negativi.
Dei 24 pazienti, 12 venivano sottoposti a trattamento convenzionale chemioterapico raggiungendo una sopravvivenza mediana uguale a 1,4 anni verso 2,1 (p = 0,48) nei pazienti trattati con terapia mirata evidenziando quindi un trend di migliore andamento, ma con una numerosità probabilmente non sufficiente per confermarlo (così come evidenziato in pubblicazioni già disponibili in letteratura, i.e. Oncogene (2009;28:S32-S37). Sicuramente l’eterogeneità nella valutazione del marcatore presente in letteratura (alti livelli proteici, iperespressione genica, alti livelli HER2 copy number, …) rende ancora più complessa l’interpretazione del dato e la validazione o meno del suo ruolo predittivo. Gli studi attualmente in corso in questo setting con diverse molecole quali neratinib, pirotinib (HER2 inibitori) o trastuzumab potranno meglio chiarire il dato e darci indicazioni su come procedere in presenza di pazienti positivi per questa alterazione molecolare, che il Lung Cancer Mutation Consortium ci conferma essere presente e in percentuale affatto trascurabile.

Nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale infiltrante della vescica (cT2-T4, N0, M0) ad istologia uroteliale pura il trattamento chemioterapico neoadiuvante con combinazioni a base di cisplatino rappresenta lo standard terapeutico, determinando un vantaggio assoluto in sopravvivenza a 5 anni del 5%. Quale sia il ruolo della chemioterapia neodiuvante nelle altre varianti istologiche (es: neuroendocrina, micropapillare, squamosa e sarcomatoide) rimane ad oggi controverso dal momento che i pazienti affetti da tali varianti istologiche non sono stati inclusi negli studi clinici randomizzati volti a valutarne l’efficacia. Gli autori di questo studio retrospettivo hanno cercato di chiarire questo aspetto utilizzando i dati raccolti nel National Cancer Data Base su oltre 2.000 pazienti sottoposti a cistectomia radicale tra il 2003 ed il 2012 per carcinoma della vescica con varianti istologiche non uroteliali. Nel sottogruppo di pazienti con differenziazione neuroendocrina la chemioterapia neoadiuvante ha determinato un vantaggio sia in termini di sopravvivenza globale che di malattia organo-confinata al momento della cistectomia. Nei pazienti con variante micropapillare, sarcomatoide e adenocarcinoma la chemioterapia neoadiuvante a base di cisplatino ha determinato una riduzione del rischio di malattia non organo-confinata al momento della cistectomia rispetto ai pazienti sottoposti in prima istanza a trattamento chirurgico. Tale vantaggio non si è però tradotto in un vantaggio in sopravvivenza globale, probabilmente in relazione alla maggiore aggressività di queste varianti istologiche. Nessun vantaggio invece, né in termini di estensione di malattia nè di sopravvivenza globale, è stato riscontrato nei pazienti con istologia squamosa come conseguenza probabilmente del maggior rischio di progressione locale di malattia, che rappresenta pertanto un forte razionale all’esecuzione precoce della cistectomia, omettendo la chemioterapia neoadiuvante in questi pazienti. Nonostante la sua natura retrospettiva, questo studio rappresenta la miglior evidenza scientifica attualmente disponibile circa il trattamento chemioterapico neoadiuvante nelle diverse varianti non uroteliali di tumore della vescica. In attesa di studi più solidi, può pertanto essere d’aiuto nella definizione del miglior iter terapeutico da proporre ai nostri pazienti che presentano tali rare varianti, a prognosi peraltro più sfavorevole.