Anno XV – numero 640 – 29 agosto 2017

L’interazione sociale durante la somministrazione della chemioterapia potrebbe avere un impatto significativo sull’andamento della malattia e sull’aspettativa di vita dei pazienti oncologici: questa affermazione provocatoria è il messaggio principale di un interessante lavoro recentemente pubblicato su Network Science, e ripreso da alcuni siti di informazione scientifica. Lo studio, recentemente pubblicato, è stato condotto su 4.691 pazienti, che avevano ricevuto chemioterapia tra il 2000 e il 2009 presso due centri britannici, nei quali era possibile ricostruire l’informazione sul tempo esatto trascorso nelle stanze di somministrazione della chemioterapia, documentando quindi la presenza contemporanea di diversi pazienti nella medesima stanza. L’età mediana era pari a 60 anni; il 44% dei soggetti era di sesso maschile; il 24% dei pazienti inseriti nello studio aveva un tumore della mammella, il 9% un tumore del polmone, ed erano rappresentati tutti i principali tumori solidi.
I risultati hanno documentato che la probabilità di sopravvivenza a 5 anni è maggiore per i pazienti che abbiano condiviso parte significativa del loro tempo in ospedale, durante la somministrazione della chemioterapia, con altri pazienti che siano poi sopravvissuti per almeno 5 anni. Nel dettaglio, la probabilità di decesso entro i 5 anni è risultata pari al 72% per i pazienti che avevano passato più tempo con soggetti poi deceduti prima dei 5 anni, pari al 68% per coloro che avevano interagito con soggetti vivi a 5 anni, e pari al 69,5% per i soggetti che avevano ricevuto la chemioterapia “isolati” rispetto agli altri pazienti. Jeff Lienert, primo autore del lavoro, ha sottolineato che vari aspetti del comportamento delle persone sono “modellati” da quello che hanno intorno, e fa anche notare che “una differenza di due punti percentuali può sembrare piccola, ma su grandi numeri rappresenta una differenza potenzialmente importante.” Il risultato dello studio è sicuramente provocatorio, anche se Lienert e coautori non accompagnano la descrizione dei risultati con una spiegazione convincente. Un’ipotesi è che la differenza nell’outcome possa essere collegata all’influenza dell’interazione sociale sulla risposta allo stress: in situazioni stressanti, quale la somministrazione della chemioterapia, avviene il rilascio di adrenalina e altri ormoni, e l’interazione sociale durante quei momenti può modulare tali reazioni ormonali, con conseguenze non note sulla biologia del tumore e sulla risposta al trattamento.

In un’era in cui l’oncologia di precisione è obiettivo primo della ricerca e dello sviluppo di nuove molecole, utile e pratica questa review su BRAF e NSCLC. Ancora una volta (così come lo è per l’immunoterapia) torna utile il confronto con il melanoma. Ancora una volta riemerge il problema di un corretto screening dei pazienti per un’opportuna identificazione di un’alterazione molecolare che riguarda il 2-4% dei nostri pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato. Quasi come una lettura estiva appare questa review, che riassume in modo puntuale il valore prognostico delle mutazioni di BRAF, le caratteristiche cliniche dei pazienti con questa alterazione (e quindi le controverse correlazioni con sesso, smoking habit, ecc.), lo sviluppo di BRAF e MEK inibitori raffrontato con quello avvenuto nel melanoma, i meccanismi di resistenza ai farmaci e la gestione della loro non indifferente tossicità, la gestione differenziata nei pazienti con mutazione non V600. Portando tutte queste osservazioni nei nostri ambulatori è normale si affaccino alla mente problematiche di ordine meramente pratico, ossia se davvero ci sia per tutti i pazienti sul territorio italiano un uguale accesso ai test, quale sia il livello di informazione in merito a tutti questi dati per chi si occupa di burocrazia (leggasi dematerializzata e LEA, …), quale sia il significato di uno screening corretto a fronte dell’assenza di farmaci rimborsati (o della carenza di studi clinici dedicati), … ma è pur vero che un buon oncologo deve avere sogni e obiettivi da perseguire.

L’articolo fa il punto sulla gestione di una delle neoplasie più frequentemente associate alla gravidanza. L’utilizzo della chemioterapia di combinazione durante il primo trimestre di gravidanza si associa ad un rischio di malformazioni fetali che aumenta dal 10 al 25% rispetto alla monoterapia. Durante il secondo e terzo trimestre non si assiste ad un aumento delle malformazioni fetali ma ad altre complicazioni tipo ritardo di crescita endouterino, basso peso neonatale e mielodepressione del neonato. In questa review di 11 articoli e 14 casi trattati con combinazioni di chemioterapia a base di platino e taxani durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, il trattamento viene definito sicuro (92,9% di bambini nati vivi, con peso alla nascita normale e nessuna sequela ad un follow-up variabile da 2 a 40 mesi) e la gravidanza non ha effetti detrimentali sulla madre (7/9 mamme libere da malattia). Questo articolo informa la decisione clinica e il counseling con la paziente nei casi in cui un tumore ovarico venga diagnosticato in gravidanza e la paziente sia motivata a portare a termine la stessa. Come da linee guida ESMO, queste gravidanze vanno gestite nell’ambito di ospedali dove ci sono neonatologie di 3° livello e gruppi multidisciplinari.

Una percentuale variabile tra il 15 e il 40% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale va incontro a recidiva biochimica entro i primi 5 anni. Sulla base dei dati di letteratura disponibili è ad oggi difficile stabilire quali tra questi pazienti debbano ricevere un trattamento radioterapico di salvataggio esclusivo, quali una terapia combinata (radioterapia ed ormonoterapia) o la sola terapia ormonale. La revisione sistematica pubblicata da Spratt e colleghi su European Urology ha sintetizzato i dati ottenuti da due studi clinici randomizzati di fase III che hanno confrontato l’efficacia della radioterapia di salvataggio da sola o in associazione alla terapia ormonale: RTOG 9601 e GETUG-AFU 16. Nello studio RTOG-9601, 761 pazienti sono stati randomizzati a ricevere radioterapia di salvataggio sulla loggia prostatica da sola o in associazione a terapia anti-androgenica (bicalutamide 150 mg/die per 24 mesi). I 743 pazienti arruolati nello studio GETUG-AFU 16 sono invece stati randomizzati a ricevere radioterapia di salvataggio in associazione o meno a LHRH-analogo (goserelina 10,8 mg ogni 12 settimane per 6 mesi). Lo studio RTOG 9601 ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza globale a favore dell’associazione di radio- ed ormonoterapia rispetto alla sola radioterapia, con un beneficio assoluto del 5%. Lo studio GETUG-AFU 16 ha invece riportato un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione ma non di sopravvivenza globale. Entrambi i trial hanno individuato dei sottogruppi di pazienti che hanno maggiormente beneficiato del trattamento ormonale, ed in particolare pazienti con valori di PSA pre-trattamento più elevati, maggior valore di Gleason score e interessamento dei margini chirurgici. Sulla base di questi fattori prognostici gli autori della revisione sistematica hanno costruito e proposto un algoritmo terapeutico.
La revisione sistematica mette in evidenza come non tutti i pazienti beneficino dell’aggiunta della terapia ormonale alla tradizionale radioterapia di salvataggio. La selezione dei pazienti da avviare a ciascun tipo di trattamento deve pertanto tener conto di fattori prognostici legati alla neoplasia (PSA, Gleason score, margini di resezione), caratteristiche del paziente (aspettativa di vita, comorbilità) e tossicità attesa dai trattamenti. Rimane inoltre da definire quale sia la terapia ormonale da utilizzare e quale la durata ottimale del trattamento. Per rispondere a queste domande si attendono i risultati dei trial clinici RADICALS e NRG GU-006.

L’avvento delle tecniche di analisi dei profili di espressione genica ha scardinato il modo tradizionale di concepire la classificazione delle neoplasie. Non fa eccezione il carcinoma gastrico, per il quale nel 2014, grazie al lavoro del progetto The Cancer Genome Atlas (TCGA), sono stati individuati 4 sottogruppi molecolari (sottotipo EBV, sottotipo con instabilità dei microsatelliti, sottotipo con instabilità cromosomica, sottotipo genomicamente stabile) ognuno con peculiarità clinico-patologiche e molecolari.
A chiarire meglio la rilevanza clinica di questa classificazione molecolare ha contribuito il lavoro pubblicato recentemente sulla rivista Clinical Cancer Research, frutto di uno sforzo congiunto tra ricercatori coreani e statunitensi. Utilizzando i dati dei profili di espressione dei pazienti inclusi nella corte analizzata nel lavoro del 2014 dal TCGA, gli autori hanno costruito un modello di predizione del sottogruppo basato sull’analisi di un set ristretto di geni “sottotipo-specifico” che potesse rendere più facile, rapida ed economica l’applicazione su larga scala. Successivamente, grazie a questo modello, il valore prognostico e predittivo della classificazione molecolare è stato valutato su una coorte di 267 pazienti con carcinoma gastrico sottoposti ad intervento di gastrectomia ( di cui 155 hanno successivamente ricevuto un regime chemioterapico adiuvante) trattati presso l’MD Anderson Cancer Center di Houston ed i risultati sono stati validati su un’ulteriore coorte di 432 pazienti trattati presso il Samsung Medical Center di Seoul.
In entrambe le coorti, il sottogruppo associato alla peggior prognosi è risultato quello genomicamente stabile, sia in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) che di sopravvivenza globale, mentre il sottogruppo associato alla prognosi migliore è risultato quello correlato ad EBV. Il sottogruppo con instabilità dei micro satelliti e quello con instabilità cromosomica hanno dimostrato di possedere una prognosi intermedia. Per quanto riguarda il ruolo predittivo della classificazione molecolare, l’analisi sui pazienti della corte dell’MD Anderson che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante, ha mostrato come il sottogruppo che più beneficia di tale trattamento sia quello caratterizzato dall’instabilità cromosomica (con una RFS a 3 anni del 58,7% per chi ha ricevuto un regime adiuvante vs 33,7% per chi non l’ha ricevuto, con un valore di HR per recidiva per chi ha ricevuto chemioterapia di 0,39). Nessun beneficio dal trattamento sistemico adiuvante è stato osservato nei pazienti del sottogruppo con stabilità genomica. Inoltre, basandosi sui dati emersi dall’analisi dei dati delle due coorti di pazienti, gli autori hanno sviluppato un modello di valutazione integrata del rischio di recidiva che tiene conto delle caratteristiche di espressione genica della neoplasia.