Anno XV – numero 639 – 25 luglio 2017

Al momento della progressione a un primo trattamento sistemico, la sopravvivenza attesa per i pazienti con carcinoma gastrico avanzato è purtroppo breve e stimabile in pochi mesi. Di certo, vi è un impatto delle linee di trattamento successive (con o senza antiangiogenico), che consentono di migliorare la sopravvivenza mediana attesa di circa il 50%.
Gli autori degli studi REGARD e RAINBOW presentano una analisi pooled per verificare quali variabili cliniche e laboratoristiche dei pazienti inclusi nei due trial randomizzati avessero impatto prognostico e per creare un indice composto capace di stimare l’evoluzione successiva della malattia e la sopravvivenza attesa.
Tra i 1.020 pazienti randomizzati, 953 (93%) avevano disponibili i dati completi. Sono stati identificati 12 fattori prognostici indipendenti per sopravvivenza globale che hanno consentito di avere 4 differenti categorie prognostiche: 0-2 fattori prognostici sfavorevoli (basso rischio): sopravvivenza mediana 14,5 mesi; 3-4 fattori prognostici sfavorevoli (rischio medio): sopravvivenza mediana 10 mesi; 5-6 fattori prognostici sfavorevoli (rischio moderato): sopravvivenza mediana 6,5 mesi; 7+ fattori prognostici sfavorevoli (rischio alto): sopravvivenza mediana 3 mesi. Il modello complessivo ha un C-Index di Harrel pari a 0,66 (IC 95%: 0,64-0,68). Il modello prognostico è facilmente applicabile a pazienti con adenocarcinoma gastrico e della giunzione gastroesofagea in stadio IV che iniziano un trattamento di seconda linea, permettendo di selezionare una coorte di pazienti – circa un quarto del totale – con una aspettativa di vita troppo breve per poter beneficiare di un successivo trattamento.
Pur mantenendo il pregio della semplicità (per la stima sono sufficienti pochi dati clinici ed ematochimici) il prodotto tuttavia ha dei limiti: 1) categorizza in classi non continue; 2) è stato testato su pazienti inclusi in trial clinico e quindi selezionati per definizione; 3) non è stato validato da una casistica indipendente.

Le neoplasie del distretto cervicofacciale con istotipo squamoso rappresentano il 5% delle nuove diagnosi di tumore maligno e – secondo il libro bianco dell’oncologia italiana 2016 – hanno un’incidenza annua di oltre 9.000 nuovi casi e causano poco meno di 3.000 decessi. Nella malattia localmente avanzata lo standard di trattamento prevede una combinazione di chemio-radioterapia con platino (una alternativa possibile è la combinazione di radioterapia e cetuximab).
Lo studio, coordinato e condotto da un gruppo cooperativo italiano, si proponeva di verificare se il trattamento di induzione con 3 cicli di docetaxel/cisplatin/5-fluorouracile (TPF) impattasse sulla sopravvivenza prima della chemio-radioterapia. I pazienti, inclusi nello studio, dopo la randomizzazione a terapia di induzione o meno, potevano avere una seconda randomizzazione (chemio-radioterapia vs cetuximab e radioterapia). Dopo un follow-up mediano di 45 mesi, gli autori hanno dimostrato che la sopravvivenza globale mediana era significativamente più lunga nel braccio sperimentale (54,7 mesi vs 31,7 mesi; numero di decessi 97 vs 107, HR 0,74; IC 95%: 0,56-0,97, p = 0,031). Inoltre, vi era anche un vantaggio dell’11% assoluto in sopravvivenza a 3 anni (57,5% vs 46,5%), in sopravvivenza libera da progressione (HR 0,72; IC 95%: 0,56-0,93; p = 0,013), in tasso di risposte complete (p = 0,003) e nel controllo locoregionale della malattia, sebbene la chemioterapia di induzione causasse maggiore tossicità midollare e infettiva.
Il trattamento di induzione configura quindi una possibile nuova opzione da considerare almeno nei pazienti a peggiore prognosi e sembrava produrre un maggior beneficio per la popolazione poi trattata con cetuximab e radioterapia vs quella trattata con chemio-radioterapia (sebbene il test di interazione avesse p = 0,08).

Circa il 15 % dei pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ha un controllo di malattia superiore a 18 mesi durante trattamento con sunitinib. È questo il messaggio che si evince da questa analisi retrospettiva eseguita su un’ampia popolazione di circa 1.500 pazienti trattati con sunitinib in studi di fase II, III e programmi di accesso allargato. I fattori comuni alla popolazione long responders sono stati: buon performance status, assenza di metastasi epatiche, istologia a cellule chiare, valori normali di emoglobina, LDH, piastrine e neutrofili, e un intervallo dalla diagnosi all’attivazione di un trattamento maggiore di un anno. Tutte queste caratteristiche sono prognostiche ed entrano a far parte dei differenti criteri di stratificazione in classi di rischio e non possono essere considerate predittive di una miglior risposta a sunitinib. Una lunga risposta a sunitinib come era presumibile è stata associata a un outcome più favorevole.

Noti i risultati dell’immmunoterapia in pazienti con neoplasia gastrointestinale e instabilità microsatellitare (Le DT, et al. N Engl J Med 2015), gli autori presentano il CheckMate 142 – uno studio di fase II globale a singolo braccio – in cui 74 pazienti con adenocarcinoma colorettale avanzato non resecabile, ECOG PS 0-1, dMMR/MSI-H e malattia resistente ad almeno una linea di terapia sistemica ricevevano il trattamento con nivolumab (3 mg/kg e.v. ogni 2 settimane fino a progressione radiologica/clinica, tossicità o ritiro del consenso). Endpoint primario dello studio era la risposta valutata con criteri RECIST classici.
Da notare che oltre la metà dei pazienti inclusi aveva ricevuto almeno 3 precedenti linee di chemioterapia. Al follow-up mediano di circa 12 mesi (non particolarmente prolungato) si registrava un tasso di risposta del 31% (23 risposte, confermate alla revisione indipendente) e due terzi dei pazienti ottenevano un controllo della malattia per almeno 3 mesi. Sebbene non vi fosse una differenza in termini di risposte in dipendenza dell’espressione di PD-L1, esse erano più frequenti nei pazienti con neoplasia a profilo molecolare ‘all wild-type’ (41% vs 27%).
Nivolumab appare dunque una nuova potenziale opzione terapeutica per pazienti con malattia colorettale avanzata e dMMR/MSI-H, ma i punti da chiarire rimangono molti (Basile D, et al. Expert Opin Biol Ther 2017). Obiettivi della ricerca in un sistema sostenibile sono quelli di tendere a una ancor migliore selezione dei pazienti candidabili al trattamento, studiare i meccanismi di resistenza all’immunoterapia e come superarli, verificare la sicurezza e attività di nuove combinazioni con immunoterapici. Nella pratica clinica, intanto, cresce l’importanza di richiedere il test per MSI nei pazienti con adenocarcinoma colorettale in fase avanzata.

Lo studio randomizzato APHINITY (4.800 pazienti) è stato disegnato con l’obiettivo di valutare, nel setting adiuvante, l’efficacia del doppio blocco anti-HER2 con pertuzumab e trastuzumab per un anno, rispetto alla terapia standard con trastuzumab per un anno, in aggiunta alla chemioterapia, per pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo. Lo studio raggiunge la significatività statistica per la superiorità del doppio blocco, ma la differenza in termini assoluti tra i due bracci di trattamento non può essere considerata rilevante dal punto di vista clinico: i tassi di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) a 3 anni sono risultati del 94,1% vs 93,2%, con una differenza assoluta inferiore all’1%. Da notare come l’outcome osservato per il braccio di controllo sia risultato superiore rispetto all’atteso. I risultati mostrano un beneficio marginalmente superiore a favore del doppio blocco per il sottogruppo di pazienti a linfonodi positivi, con una differenza in termini assoluti tra i due bracci che resta limitata (tasso di iDFS: 92% vs 90,2%). Il number needed to treat è alto nella popolazione globale dello studio (112) e rimane elevato anche nel sottogruppo di pazienti a linfonodi positivi (56), parametro importante da considerare ai fini della valutazione della sostenibilità di tale approccio terapeutico. Ai fini dell’ottimizzazione del trattamento anti-HER2 adiuvante rimane critica l’identificazione di quelle pazienti a maggior rischio che potrebbero giovarsi di strategie add-on, risparmiandole a quelle pazienti per le quali la terapia standard (o eventualmente una riduzione della stessa) rappresenta già l’opzione ottimale.