Anno XV – numero 638 – 18 luglio 2017

Lo studio CheckMate 016 è un trial di fase I volto a valutare il profilo di sicurezza della combinazione tra nivolumab ed ipilimumab o un inibitore delle tirosin chinasi. In questa pubblicazione vengono presentati i risultati della combinazione tra nivolumab e ipilimumab. Tutti i pazienti ricevevano nivolumab fino a progressione ed ipilimumab x 4 dosi. Erano previste tre coorti di pazienti che ricevevano rispettivamente nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg oppure nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg oppure nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg. Complessivamente la schedula che prevedeva 3 mg/kg di nivolumab e 1 mg/kg di ipilimumab è quella che si è lasciata preferire per minor incidenza di eventi avversi di ogni tipo e di grado 3-4 e di interruzioni per tossicità. I dati di efficacia pubblicati sono incoraggianti e supportano l’attuazione di uno studio di fase III condotto in prima linea verso sunitinib, con la schedula nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg per le prime quattro dosi.

Lo studio riporta i risultati di una valutazione del CA-125 fatta entro 30 giorni dalla chirurgia in 63 pazienti affette da neoplasie del colon, ovaio e appendice. Lo studio riporta un innalzamento dei valori del CA-125 nel 67% delle pazienti che arrivavano all’intervento con marcatore negativo a suggerire un ruolo dell’insulto peritoneale legato alla chirurgia stessa sull’innalzamento del marcatore. Il marcatore tornava alla normalità entro mediamente 41-57 gg dalla chirurgia. Questo dato è molto utile per informare le pazienti sul peso che devono dare al marcatore dopo una chirurgia maggiore e tranquillizzare i medici nelle scelte terapeutiche.

Il singhiozzo è un sintomo comunemente osservato nell’ambito dell’assessment dei pazienti oncologici e può manifestarsi come piccolo disagio transitorio, spesso sottovalutato, o in maniera più persistente da compromettere la qualità di vita dei pazienti, contribuendo allo sviluppo di ulteriori sintomi cluster quali insonnia, depressione e dispnea. Per far fronte a questo problema nella comune pratica clinica sono spesso necessarie modulazioni della terapia antiemetica come l’aggiunta di metoclopramide, aloperidolo, baclofene o la riduzione dei dosaggi del trattamento chemioterapico. Già nel 2012, una prima esperienza monoistituzionale da parte degli autori pubblicata sul Journal of Pain and Symptom Management (leggi abstract) aveva dimostrato come la rotazione della terapia corticosteoidea utilizzata in fase di premedicazione per la prevenzione della nausea e vomito indotto da chemioterapia, si traducesse in un vantaggio in termini di riduzione del singhiozzo. Trattandosi di un report di soli cinque casi gli stessi autori concludevano sulla necessità di studi di più elevato livello di evidenza. Il lavoro pubblicato questo mese sulla rivista The Oncologist rappresenta, se vogliamo, un’evoluzione del dato ottenuto nel 2012, attraverso uno studio clinico di fase III randomizzato sull’utilizzo di desametasone verso metilprednisolone in pazienti in trattamento chemioterapico che sviluppavano singhiozzo desametasone-correlato entro i primi tre giorni dalla somministrazione (NCT01974024). I pazienti venivano randomizzati a desametasone o metilprednisolone con crossover al ciclo successivo. Obiettivo primario dello studio era l’intensità del singhiozzo (NRS) nei due bracci di trattamento valutata a ogni ciclo (time frame: 2 mesi). Obiettivo secondario era la valutazione del vomito (NRS). Lo studio si è dimostrato positivo in quanto si è osservata una riduzione dell’intensità del singhiozzo passando da desametasone a metilprednisolone senza compromettere l’efficacia antiemetica. Pur con delle limitazioni importanti legate alla popolazione dello studio (tutti i soggetti erano affetti da neoplasie solide) alle considerazioni di genere (lo studio ha arruolato solo soggetti di sesso maschile benché non previsto nei criteri di inclusione) e alle misure di outcome utilizzate (ad esempio gli strumenti e la tempistica adottata per la valutazione dell’efficacia antiemetica), lo studio conferma le precedenti osservazioni e sicuramente pone le basi per ulteriori studi di confronto con altre terapie comunemente utilizzate nell’ambito della pratica clinica quotidiana.

La possibilità di utilizzare tecniche non invasive e facilmente ripetibili per la valutazione di biomarcatori predittivi di risposta/resistenza ai trattamenti ha sempre suscitato l’interesse sia dei ricercatori e degli oncologi medici che dell’opinione pubblica e della società civile. Tra tutte, la cosiddetta biopsia liquida è la metodica sicuramente più sviluppata ma anche la più dibattuta. Questo recente studio condotto da un gruppo di ricercatori francesi guidati da Thierry ha analizzato i dati di concordanza tra analisi mutazionale da tessuto tumorale ed analisi mutazionale di ctDNA da biopsia liquida riguardanti 140 pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto KRAS ‘wild-type’ e naïve da trattamento con anti-EGFR arruolati prospetticamente in 11 centri.
L’analisi mutazionale da campioni plasmatici è stata effettuata tramite il metodo IntPlex (messo a punto dagli autori e descritto in un precedente lavoro) mentre l’analisi mutazionale da tessuto tumorale è stata effettuata utilizzando varie metodiche considerate standard nei centri partecipanti. La sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo nella valutazione delle mutazioni puntiformi a carico dell’esone 2 di KRAS sono state rispettivamente dell’85%, 62%, 63% e 84%, mentre per la mutazione V600E di BRAF sono state del 57%, 89%, 29% e 96%. Su 34 campioni risultati ‘wild-type’ per mutazioni a carico dell’esone 2 di KRAS e per la mutazione V600E di BRAF, la sensitività, specificità, valore predittivo positivo e valore predittivo negativo nella valutazione delle mutazioni puntiformi a carico degli esoni 3 e 4 di KRAS sono state rispettivamente del 83%, 71%, 38% e 95%, mentre per la valutazione delle mutazioni puntiformi a carico degli esoni 2 e 3 di NRAS sono state del 67%, 94%, 50% e 97%.
Un’analisi post-hoc dei dati ha mostrato come i fattori che più hanno influenzato la discordanza di risultati tra l’analisi mutazionale su tessuto tumorale e quella su ctDNA siano stati la sede del tumore primitivo, il tipo di campione di tessuto analizzato (biopsia vs campione chirurgico e campione da primitivo vs campione da lesione metastatica), il tempo intercorso tra prelievo del campione tissutale ed effettuazione della biopsia liquida, la resezione o meno del primitivo e il numero di sedi metastatiche al momento della biopsia liquida. Un’ulteriore analisi post-hoc ha mostrato come l’analisi mutazionale da DNA tumorale circolante sia stata in grado di individuare la presenza di mutazioni multiple (doppie o addirittura triple) a carico dei diversi esoni dei tre geni analizzati, anche utilizzando soglie di sensibilità diverse sottolineando le potenzialità della biopsia liquida nel bypassare il problema dell’eterogeneità tumorale. Da notare come il tempo necessario ad ottenere l’esito dell’analisi rispetto al momento della ricezione del campione da parte del laboratorio sia stato nettamente minore per l’analisi da biopsia liquida rispetto a quella da tessuto tumorale (2 e 12 giorni rispettivamente).
Il numero limitato di pazienti trattati con anti-EGFR e l’uso concomitante della chemioterapia in associazione al trattamento biologico non ha reso possibile un’analisi efficace dell’utilità clinica della biopsia liquida rispetto all’analisi da tessuto nel trattamento con anti-EGFR dei pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico. Inoltre l’applicazione di metodiche super-sensibili all’analisi tessutale, similmente a quanto avviene per la biopsia liquida, potrebbe in realtà ridurre in ugual misura i falsi negativi legati alla presenza di mutazioni con ridotta frequenza allelica e tipicamente riscontrati con le attuali metodiche CEVD standard.

La gestione terapeutica dei tumori a cellule germinali del testicolo (GCT) in stadio clinico IS rimane ad oggi controversa a causa della scarsità dei dati di letteratura disponibili. In questo studio osservazionale retrospettivo pubblicato su European Urology gli autori hanno descritto il trattamento effettuato dopo l’orchiectomia (chemio- o radioterapia adiuvante versus sola osservazione) in 1.362 pazienti affetti da GCT in stadio IS, utilizzando i dati raccolti nel National Cancer Data Base tra il 2004 ed il 2012; hanno inoltre valutato la prognosi in termini di sopravvivenza globale nei due gruppi (pazienti sottoposti a terapia adiuvante versus osservazione). L’utilizzo della terapia adiuvante si è progressivamente ridotto nel tempo nei seminomi, con una variazione percentuale annua di -2,7 (p = 0,001), mentre è rimasta sostanzialmente invariata nei non seminomi. Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni è risultato superiore al 95% in entrambe le istologie, senza significative differenze tra i pazienti trattati con terapia adiuvante o sottoposti a sola osservazione.
Le linee guida nazionali ed internazionali sottolineano come lo stadio IS vada considerato con attenzione, dal momento che l‘innalzamento del marcatore potrebbe dipendere da cause con correlate alla neoplasia (es: ipogonadismo, patologie epatobiliari) e, qualora l’incremento del marcatore venga confermato, raccomandano il trattamento chemioterapico.
Se i dati dello studio di Kamran e colleghi, che rappresenta al momento la miglior evidenza disponibile, venissero confermati, la gestione dei pazienti affetti da GCT del testicolo in stadio clinico IS potrebbe cambiare, procrastinando il trattamento alla comparsa di recidiva clinicamente o radiologicamente evidente.