Anno XV – numero 636 – 4 luglio 2017

La metanalisi riporta che la preservazione degli annessi al momento della isterectomia per un carcinoma dell’endometrio confinato all’utero in donne in pre-menopausa non si associa ad un aumentato rischio di recidiva ma al contrario ad un aumento della sopravvivenza. Pertanto deve essere ritenuta un procedura sicura nel carcinoma dell’endometrio iniziale a basso rischio. Questa informazione è particolarmente importante alla luce della possibilità di poter offrire a queste donne anche trattamenti conservativi in vista di un mantenimento della fertilità. E peraltro trova conferma nell’aumentato rischio di morte che si associa ad una precoce deprivazione della funzionalità ovarica nelle pazienti in menopausa iatrogena o chirurgica precoce.

Lo studio riporta una review sistematica di tutti i paper che hanno esplorato le aspettative e le preferenze delle pazienti affette da recidiva di tumore dell’ovaio rispetto al trattamento. Emergono importanti considerazioni: 1. le pazienti tendono a sovrastimare i benefici del trattamento chemioterapico alla recidiva e questo è anche dovuto, almeno in parte, alla mancanza di una corretta comunicazione tra medico e paziente; 2. le pazienti che hanno tollerato bene la terapia di prima linea sono maggiormente ben disposte rispetto alla ripresa del trattamento alla recidiva; 3. le pazienti sono più disposte a tollerare gli effetti collaterali di trattamenti che hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza; 4. per le pazienti ha valore sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale; 5. il 24% delle pazienti sceglie sistematicamente un trattamento attivo verso la sola palliazione dei sintomi; 6. le pazienti accettano gli effetti collaterali della chemioterapia molto meglio dei loro familiari. Questo studio deve indurci ad avere una più estensiva e accurata comunicazione con i pazienti rispetto alle aspettative della cura ed è fondamentale investire sulla formazione dei medici nel campo della comunicazione.

Più di 7.000 casi di tumore polmonare ogni anno sono da correlarsi al fumo passivo negli Stati Uniti. Questo studio valuta caratteristiche socio-demografiche e cliniche tra pazienti sopravviventi a patologia tumorale, non fumatori ma esposti a fumo passivo. Sebbene sia stato registrato un decremento dell’esposizione statunitense a fumo passivo nell’ultima decade, questo resta un problema che necessita di strategie di comunicazione e interventi mirati. La valutazione viene effettuata su 686 persone in età superiore ai 20 anni con pregressa patologia tumorale. Queste persone vengono intervistate e poi sottoposte a visita medica e prelievo ematochimico. L’esposizione a fumo passivo viene definita sulla base di livelli di cotinina sierica compresa fra 0,05 e 10 ng/ml. La condizione di esposizione a fumo passivo viene quindi correlata con diverse variabili socio-demografiche e cliniche. Viene riportata una riduzione dell’esposizione a fumo passivo dal 39,61% nel 1991-2000 al 15,68% nel 2011-2012, sebbene restino presenti alcune variabili maggiormente associate ad una condizione di maggior esposizione a fumo passivo (quali la povertà, la razza nera, il livello di educazione).
Purtroppo l’esposizione a fumo passivo in pazienti con storia pregressa di malattia tumorale è risultata esattamente sovrapponibile a quella nella popolazione generale statunitense e questo ovviamente è un dato preoccupante se si pensa a quanto questo possa influire sulle aspettative di vita e sulla possibilità di ricaduta di malattia per queste persone che dovrebbero poter beneficiare di maggior tutela e magari di una regolamentazione ancora più stretta di quella già in essere per la popolazione generale.

Lo studio veniva per la prima volta presentato durante il congresso ESMO 2016, unitamente a quello (sempre in prima linea) con pembrolizumab, disegnato con una diversa selezione (diverso score di PD-L1) dei pazienti. Lo studio di fase III CheckMate 026 non evidenzia alcun vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in favore di nivolumab verso la combinazione chemioterapica standard nei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV e selezionati sulla base di un’espressione di PD-L1 ≥ 5%.
541 pazienti con un’espressione tumorale di PD-L1 ≥ 1% venivano randomizzati nel periodo da marzo 2014 ad aprile 2015 a ricevere nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane (n = 271) o una combinazione chemioterapica contenente platino a discrezione dell’investigatore (ogni 3 settimane per 4-6 cicli complessivi) (n = 270). Il trattamento chemioterapico (nel braccio standard) è stato pemetrexed/carboplatino nel 44% dei casi, pemetrexed/cisplatino nel 33%, gemcitabina/carboplatino nel 13%, gemcitabina/cisplatino nel 5%, paclitaxel/carboplatino nel 6%; il 38% dei pazienti ha ricevuto pemetrexed come terapia di mantenimento. La randomizzazione era caratterizzata da una stratificazione per espressione di PD-L1 (< 5% vs ≥ 5%) e istologia (squamoso vs non-squamoso). L’espressione di PD-L1 veniva determinata centralmente mediante l’impiego di un anticorpo anti–PD-L1 (28-8). L’obiettivo primario era il PFS (con blinded independent central review) nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%. I pazienti nel braccio di chemioterapia potevano ricevere nivolumab al momento della progressione. Tra i pazienti randomizzati si può osservare una minoranza di donne nel braccio che ha ricevuto nivolumab (32% vs 45%) e lo stesso dicasi per la percentuale di pazienti con espressione di PD-L1 expression ≥ 50% (32% vs 47%) . Invece più pazienti nel braccio trattato con nivolumab avevano metastasi epatiche (20% vs 13%) e lo stesso dicasi per il tumor burden (somma dei diametri maggiori delle lesioni target) (82 vs 68 mm). Per quanto riguarda le altre caratteristiche, per il braccio con nivolumab vs chemotherapia: età mediana 63 vs 65 anni (11% vs 12% ≥ 75 anni); stadio IV 94% vs 90%; ECOG performance status 0 o 1 uguale a 99% in entrambi i bracci; smoking status never per l’11% in entrambi i bracci, former per 69% vs 67%, current per 19% vs 20%; 8% vs 9% aveva ricevuto trattamento con intento adiuvante e 2% vs 1% trattamento neoadiuvante; 38% vs 40% aveva eseguito trattamento radiante; 24% in entrambi i bracci avevano un’istologia squamosa e 76% in entrambi i bracci aveva un carcinoma non-squamoso; 12% vs 13% aveva metastasi cerebrali.
Nel complesso 77% nel braccio con nivolumab vs 78% nel braccio con chemotherapia aveva un’espressione di PD-L1 ≥ 5% e le caratteristiche basali dei pazienti con PD-L1 ≥ 5% erano pressochè sovrapponibili a quelle della popolazione generale. Con un follow-up mediano pari a 13,5 mesi (e di 13,7 mesi per la sopravvivenza) tra i 423 pazienti con espressione di PD-L1 ≥ 5%, il PFS mediano è risultato pari a 4,2 mesi nel braccio con nivolumab e 5,9 nel braccio con chemioterapia (hazard ratio [HR] = 1,15; p = 0,25). La sopravvivenza è risultata pari a 14,4 mesi vs 13,2 mesi (HR = 1,02, IC 95%: 0,80 – 1,30). Dopo progressione, 128 pazienti nel braccio con chemioterapia (60%) hanno ricevuto nivolumab. La proporzione di risposte obiettive è stata 26% vs 33%; 27% vs 10% ha riportato una progressione di malattia come best response. La durata mediana di risposta è stata pari a 12,1 vs 5,7 mesi. In un’analisi esploratoria nei pazienti con elevato tumor mutation burden (30% nel braccio con nivolumab e 39% nel braccio con chemioterapia), il trattamento con nivolumab si associa ad un maggior tasso di risposta (47% vs 28%) e ad una migliore PFS (mediana 9,7 vs 5,8 mesi, HR = 0.62, CI 95%: 0,38 – 1,00). In termini di tollerabilità, gli eventi avversi di ogni grado sono stati pari al 71% con nivolumab vs 92% con chemioterapia. I più comuni sono stati fatigue (21%) e diarrea (14%) con nivolumab e nausea (48%) e anemia (43%) con chemioterapia. Gli eventi correlati di grado 3 o 4 sono stati registrati nel 18% vs 51% e nessun evento avverso di grado ≥ 3 veniva riportato in più dell’1% dei pazienti trattati con nivolumab.
Sicuramente questo è uno studio negativo, che inevitabilmente viene confrontato in modo indiretto con lo studio in prima linea che ha condotto alla registrazione ed approvazione di pembrolizumab nella stessa popolazione di pazienti , ma con diversi criteri di selezione. Una lettura dettagliata e critica di questo studio ci porta a concludere che non esistono differenze di efficacia fra i due farmaci e nivolumab subisce in questo studio pubblicato sul NEJM la scelta dello score di selezione per PD-L1.

Lo zenzero è da tempo indicato come rimedio per la nausea in gravidanza, e alcune segnalazioni in letteratura suggeriscono il suo impiego per la nausea indotta da chemioterapia. Mancando peraltro una dimostrazione di efficacia di buona qualità, questo studio randomizzato condotto in Italia ha provato a dare risposta al quesito. Erano eleggibili pazienti candidati a ricevere chemioterapia con cisplatino e, i pazienti assegnati al braccio sperimentale, in aggiunta alla profilassi antiemetica standard in accordo alle linee guida, ricevevano estratto di zenzero a partire dal giorno successivo alla chemioterapia, mentre i pazienti del braccio di controllo ricevevano placebo. Endpoint primario dello studio era la nausea tardiva. Lo studio non ha dimostrato un beneficio significativo per lo zenzero, in quanto l’intensità della nausea non è risultata significativamente diversa tra i due bracci. L’analisi dei sottogruppi ha suggerito peraltro un beneficio nelle donne e nei pazienti con tumore del testa-collo, e gli autori commentano tale risultato sottolineando che, in quanto generatore di ipotesi, merita specifici studi dedicati. Nonostante il risultato negativo, lo studio pubblicato su Annals of Oncology documenta la possibilità di produrre evidenza di buona qualità (grazie alla conduzione di uno studio randomizzato, in doppio cieco) anche in setting spesso trascurati quali le terapie di supporto e la profilassi degli effetti collaterali dei trattamenti antitumorali. In particolare, la nausea tardiva rimane un problema molto diffuso nei pazienti sottoposti a chemioterapia, nonostante i progressi ottenuti negli ultimi anni con l’introduzione di nuovi farmaci che oggi vengono impiegati come profilassi in accordo alle linee guida.