Anno XV – numero 633 – 13 giugno 2017

Lo studio analizza 124 pazienti con carcinoma ovarico stadio IV con differenti sedi metastatiche (pleura, organi viscerali e linfonodi extra addominali) per studiarne la risposta alla chemioterapia e i pattern di recidiva. Da un punto di vista di risposta ai trattamenti non sono state rilevate differenze in termini di sopravvivenza globale tra i 3 tipi di stadi IV, a significare la stessa possibilità di rispondere alla chemioterapia con la sopravvivenza maggiore ottenuta nel gruppo in cui la chirurgia era riuscita a rimuovere tutta la malattia macroscopica. Da un punto di vista di pattern di recidiva il sito più comune di recidiva è stato il peritoneo, con solo una piccola parte di tumori recidivanti a livello extra addominale. Questo studio chiarisce un dato importante: anche negli stadi IV la paziente morirà di malattia peritoneale e occlusione intestinale, per cui il massimo sforzo chirurgico deve essere fatto per rimuovere la malattia addominale anche negli stadi IV del tumore.

L’innovazione in ambito oncologico deve necessariamente conciliarsi con la sostenibilità ed è quindi doveroso che la comunità oncologica si confronti su tutto ciò che può avere un impatto positivo sulla spesa sanitaria. Nel documento di AIOM dedicato all’equivalenza terapeutica, pubblicato su ESMO Open, si sottolineava che “la problematica dei farmaci equivalenti può avere ripercussioni anche sull’innovazione: in particolare, la disponibilità nella pratica clinica di farmaci caratterizzati dalla medesima efficacia, ma da un costo minore, rispetto al precedente standard (come nel caso dei biosimilari) dovrebbe consentire un risparmio delle risorse. Le risorse liberate potrebbero quindi essere impiegate per garantire l’accesso a farmaci innovativi di costo maggiore”. Anche un recente position paper dell’ESMO va nella medesima direzione del documento AIOM, sottolineando che i biosimilari, quando sviluppati in accordo ai rigidi standard di qualità previsti dalle autorità regolatorie e se usati appropriatamente, rappresentano sicuramente un’opportunità per i medici, i pazienti e il sistema sanitario. Fino ad ora, la tematica dei biosimilari in ambito oncologico ha riguardato farmaci per le terapie di supporto, come fattori di crescita per i granulociti e fattori stimolanti l’eritropoiesi, ma l’attenzione si è ora spostata sullo sviluppo clinico e sulla potenziale disponibilità nella pratica clinica di biosimilari di farmaci anti-tumorali, come il trastuzumab. L’articolo pubblicato su Lancet Oncology descrive i risultati di uno studio di fase III che valutava, nel setting neoadiuvante del tumore della mammella, l’impiego del biosimilare CT-P6 rispetto al trastuzumab “originator”, impiegando la proporzione di risposte patologiche complete come endpoint primario. Lo studio prevedeva la definizione di equivalenza sulla base di un “delta” di differenza nella proporzione di risposte patologiche complete considerato accettabile e il risultato ottenuto ha soddisfatto tale definizione. Nelle conclusioni della pubblicazione, gli autori sottolineano che la disponibilità dei biosimilari di trastuzumab potrebbe aumentare l’accessibilità all’impiego di tale farmaco e la sostenibilità economica.

Un anno fa al meeting annuale ASCO venivano presentati i dati di uno studio molto simile, ma condotto sulla sola popolazione Giapponese (J-ALEX; Nokihara H, et al. ASCO 2016. Abstract #9008; Hida T. el al. Lancet May 2017). Da allora la comunità scientifica è rimasta in attesa di vedere questi dati sulla popolazione caucasica. Lo studio randomizzava pazienti naïve affetti da carcinoma polmonare non-a piccole cellule in stadio IV e con riarrangiamento di ALK, a trattamento con crizotinib verso terapia con alectinib avendo come primary objective la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Così come era stato per lo studio J-ALEX, anche in questo caso si apprezza il vantaggio significativo di alectinib verso crizotinib (HR 0,47; IC 95%: 0,34 – 0,65), con un dato sicuramente interessante anche per quanto riguarda i pazienti che esordivano con metastasi cerebrali (HR 0,40; IC 95%: 0,25 – 0,64) essendo peraltro la percentuale di pazienti in questo sottogruppo decisamente più elevata di quanto non lo fosse nello studio J-ALEX. Per entrambi i farmaci viene registrata un’elevata proporzione di risposte (75,5% con crizotinib e 82,9% con alectinib), ma sicuramente la risposta a livello intracranico è a vantaggio di alectinib. Il profilo di tollerabilità appare essere migliore con alectinib rispetto a quanto registrato con crizotinib anche se la differenza in termini di profilo di tossicità non sembra essere così marcata come era evidenziabile nello studio J-ALEX (ancora una volta emerge una diversa tollerabilità ai farmaci in etnie differenti e soprattutto caucasica verso giapponese). Questo studio pone quindi in discussione l’approccio in prima linea per i pazienti affetti da carcinoma polmonare non-a piccole cellule in stadio IV e con riarrangiamento di ALK e pone il clinico italiano in difficoltà se si pensa che la disponibilità di crizotinib in prima linea risale a pochi mesi fa (ossia a quasi 6 anni dall’approvazione da parte di FDA).

Le linee guida AIOM (edizione 2016) recitano che “nei pazienti con melanoma da pT1b in poi la biopsia del linfonodo sentinella dovrebbe essere presa in considerazione come prima opzione/intenzione (raccomandazione positiva forte, qualità globale delle evidenze GRADE molto bassa). Per i pazienti con adenopatie regionali evidenti, o linfonodo sentinella positivo, deve essere praticata la dissezione linfonodale completa, se tecnicamente fattibile (raccomandazione positiva forte, qualità dell’evidenza D)”. Lo studio randomizzato appena pubblicato sul New England Journal of Medicine ha valutato l’impatto sull’outcome della dissezione linfonodale nei pazienti con melanoma dopo l’identificazione di metastasi al linfonodo sentinella. I pazienti assegnati al braccio sperimentale venivano sottoposti a dissezione completa, mentre i pazienti assegnati al braccio di controllo venivano sottoposti a osservazione, con monitoraggio ecografico dei linfonodi. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza specifica per melanoma e lo studio non ha evidenziato differenze significative a vantaggio del braccio sperimentale, sia nell’analisi intention-to-treat (1.934 pazienti), sia nell’analisi per protocol (1.755 pazienti). In particolare, dopo un follow-up mediano di 43 mesi, la probabilità di sopravvivenza specifica per melanoma a 3 anni era praticamente identica nei due bracci (86%). Come prevedibile, la dissezione linfonodale completa ha determinato una differenza nella probabilità di sopravvivenza libera da malattia (leggermente superiore nel braccio sperimentale: 68% vs. 63%). I pazienti nei quali venivano riscontrate metastasi ai linfonodi diversi dal sentinella avevano, come prevedibile, una prognosi significativamente peggiore rispetto a quelli nei quali non si riscontravano metastasi nei linfonodi non-sentinella (hazard ratio 1,78; p = 0,005), ma a fronte di questo chiaro ruolo prognostico dell’informazione acquisita mediante la dissezione completa, lo studio non ha evidenziato un chiaro ruolo terapeutico della procedura.

Un evento avverso, quale la polmonite, potrebbe essere considerato un endpoint surrogato di efficacia di una terapia antitumorale? È questa la domanda a cui questo studio retrospettivo cerca di dare una risposta. Gli autori hanno rilevato come l’incidenza di polmonite in una popolazione trattata presso un centro universitario di Helsinki, specializzato per la gestione ed il trattamento della patologia renale, fosse associata ad un outcome clinico più favorevole in termini di sopravvivenza libera da progressione, beneficio clinico e sopravvivenza globale. Questo dato veniva confermato in un gruppo di controllo trattato presso l’Università di Aarhus. Il messaggio degli autori è che la complicanza respiratoria indotta da everolimus possa essere considerata un fattore predittivo di migliore outcome clinico.