Anno XV – numero 631 – 30 maggio 2017

La costipazione indotta dai farmaci oppioidi (OIC), comunemente utilizzati nella gestione del dolore oncologico, rappresenta un sintomo spesso sotto diagnosticato e di non facile gestione nei nostri pazienti. È giusto quindi focalizzare l’attenzione su una nuova molecola, la naldemedine, analizzandone i preliminari dati di efficacia nella gestione della OIC derivanti da uno studio di fase II pubblicato nel mese di aprile sul Journal of Clinical Oncology. La naldemedine è un derivato del naltrexone, assunto per via orale, con scarsa capacità di passaggio della barriera emato-encefalica, appartenente alla classe degli antagonisti periferici del recettore µ (PAMORA). Nello studio randomizzato di fase IIb condotto dai giapponesi e pubblicato sul J Clin Oncol, 227 pazienti con OIC, nonostante l’utilizzo di lassativi, erano randomizzati a naldemedine orale 0,1 – 0,2 – 0,4 mg o placebo per 2 settimane. Endpoint primario dello studio era la variazione di frequenza degli Spontaneous Bowel Movements (SBM) per settimana, rispetto al basale, durante il periodo di trattamento. Endpoint secondari erano il tasso di risposta e la variazione rispetto al basale degli SBM senza sforzo e la SBM completa. Come ovvio in uno studio di fase II, è stata eseguita una valutazione della safety. Dei 227 pazienti randomizzati, 225 sono stati valutati per l’efficacia (naldemedine 0,1 mg, n = 55; 0,2 mg, n = 58; 0,4 mg, n = 56; placebo, n = 56) e 226 per la safety. La variazione della frequenza di SBM a settimana – endpoint primario dello studio – era significativamente più elevata per tutte le dosi di naldemedine rispetto al placebo (p < 0,05 per tutti i confronti effettuati), tuttavia solo i pazienti con dosi più alte di naldemedine (0,2 e 0,4 mg) raggiungevano anche l’endpoint secondario della variazione di SBM senza sforzo. Il farmaco si è dimostrato ben tollerato e la maggior parte degli effetti collaterali si è verificata al dosaggio di 0,4 mg (44; 78,6%) rispetto agli altri gruppi (placebo, 29; 51,8%; naldemedine 0,1 mg, 37; 66,1%; naldemedine 0,2 mg, 39; 67,2%). L’effetto collaterale più frequente è stata la diarrea (81/226; 35,8%). La valutazione del rischio benefico associato al farmaco ha portato gli autori a selezionare la dose di 0,2 mg per il successivo studio di fase III. Nonostante esistano moltissime linee guida che propongano strategie di gestione della OIC, le evidenze a riguardo rimangono sostanzialmente di basso livello, pertanto lo studio innanzitutto si pone come un buon punto di partenza per il consolidamento scientifico di una buona pratica clinica. Le limitazioni importanti dello studio si ritrovano nel fatto che si tratta di uno studio con una coorte relativamente piccola, condotto solo in pazienti asiatici e non presenta una valutazione della qualità della vita associata al beneficio osservato, punto fondamentale. Inoltre il periodo di osservazione (14 giorni) e il follow up (fino al giorno 28) risultano essere relativamente brevi. Nuove molecole e nuovi farmaci si affacciano sul campo della gestione dei sintomi. Sono tuttavia necessari ulteriori studi clinici e soprattutto analisi di qualità della vita e costo-efficacia per capire se i PAMORA possano rappresentare o meno un trattamento di elevato valore per la popolazione dei pazienti oncologici.

Questo studio è il primo su un ampio registro di popolazione che fornisce dati riguardanti l’incidenza di metastasi cerebrali al momento della diagnosi di carcinoma mammario e la prognosi di questi pazienti. Il dato di incidenza riportato da questa casistica risulta tuttavia comunque sottostimato, in quanto le linee guida non raccomandano l’utilizzo di imaging cerebrale come screening alla diagnosi di carcinoma mammario, consigliandone l’utilizzo solo in presenza di sintomi. Conseguentemente, possiamo supporre che l’incidenza reale di metastasi cerebrali in questa popolazione sia maggiore di quanto riportato. L’alta incidenza (> 10%) di metastasi cerebrali nelle pazienti in stadio IV alla diagnosi con sottotipo HR-/HER2+ e triplo-negativo supporta l’esecuzione di studi volti a valutare l’opportunità di eseguire screening cerebrale per pazienti con queste caratteristiche. Al momento, non sono disponibili evidenze dell’utilità clinica di tale screening in termini di miglioramento della prognosi o della qualità di vità dei pazienti. Tuttavia, la crescente disponibilità di trattamenti meno invasivi (come ad esempio l’utilizzo di RT stereotassica invece che RT whole-brain) da utilizzare laddove le lesioni cerebrali vengano diagnosticate ad uno stadio precoce, dovrebbe spingere a valutare attentamente i possibili benefici di uno screening precoce. Tali benefici potrebbero essere particolarmente marcati nei sottogruppi di pazienti a miglior prognosi (come ad esempio il sottotipo HR+/HER2+), con l’obiettivo di evitare effetti neurotossici di eventuali trattamenti locali in pazienti lungosopravviventi. Principale limite di questo studio è la non disponibilità di dati relativi alla comparsa di metastasi cerebrali successivamente alla diagnosi di carcinoma mammario. L’assenza di tali dati potrebbe essere un bias rilevante, in particolar modo per il sottogruppo HR+/HER2- in cui l’insorgenza di secondarismi cerebrali rappresenta spesso un evento tardivo.

Le linee guida AIOM dedicate alla gestione dei pazienti anziani sottolineano l’importanza della valutazione geriatrica multidimensionale: “L’uso della valutazione geriatrica multidimensionale ha portato allo sviluppo di una clinica geriatrica basata sulla centralità del paziente e del suo ambiente di riferimento, che ha come principali obiettivi il mantenimento dell’indipendenza funzionale e l’ottimizzazione del numero di pazienti che rimangono o ritornano al proprio domicilio“. Peraltro, le linee guida, pur sottolineando l’importanza dell’attenzione alla valutazione geriatrica (spesso “accusata” di richiedere un notevole impiego di tempo e risorse nella pratica clinica), ricordano anche che non esistono studi controllati randomizzati in oncologia che ne sanciscano l’efficacia e l’utilità. Peraltro, a fronte delle evidenze e della letteratura incentrata sulla tollerabilità dei trattamenti, ancor meno evidenza esiste sul ruolo eventuale della valutazione geriatrica multidimensionale nei pazienti candidati a follow-up dopo trattamento radicale. In questo scenario si inserisce l’articolo, recentemente pubblicato sul Journal of Geriatric Oncology, in cui Monfardini e colleghi hanno affrontato, in uno studio prospettico, il ruolo della valutazione geriatrica nei pazienti anziani con tumori urologici sottoposti a trattamento con chirurgia o radioterapia, allo scopo di valutare l’utilità della valutazione per il follow-up di tali pazienti. L’analisi si è basata su 453 pazienti (la maggior parte con tumore della prostata, ma era presente anche un discreto numero di pazienti con tumore della vescica o con tumore del rene). Dividendo i pazienti in 3 categorie in accordo alla definizione di Balducci, i pazienti “fit” erano il 40% di quelli con tumore della prostata, il 25% di quelli con tumore del rene e il 21% di quelli con tumore della vescica. I pazienti “vulnerable” erano il 47%, 40% e 42%, rispettivamente nelle tre patologie. Infine, i pazienti “fragili” erano il 13%, 34% e 37% rispettivamente. Nell’articolo è affrontato il problema della gestione condivisa con altri specialisti nel caso dei pazienti affetti da patologie concomitanti severe (cardiopatie, diabete o altri disordini metabolici, patologie respiratorie). Gli autori sottolineano l’importanza della valutazione geriatrica allo scopo di migliorare la qualità del follow-up dei pazienti anziani affetti da neoplasie urologiche, anche se, ovviamente, uno studio di coorte di questo tipo non consente di “quantificare” appieno l’efficacia della valutazione geriatrica multidimensionale.

Il carcinoma a cellule cromofobe costituisce una rara entità catalogata nell’ambito delle istologie renali non a cellule chiare (5% di tutti i casi di carcinoma a cellule renali, RCC). Il decorso clinico di questa forma tumorale è generalmente relativamente indolente rispetto alle istologie più comuni a cellule chiare o papillari. La rarità dell’istologia rende però difficile definire un trattamento terapeutico standard della patologia recidivata dopo chirurgia o metastatica sin dalla diagnosi. In questo studio retrospettivo viene presentato l’outcome clinico di 91 pazienti trattati in 26 istituzioni con diversi agenti biologici, inclusi inibitori dell’angiogenesi o di mTOR. La casistica, seppur retrospettiva, è la più ampia al momento pubblicata su questa rara entità. La sopravvivenza globale mediana riportata di 22,9 e 32 mesi non è stata influenzata significativamente dal tipo di trattamento utilizzato. Studi in corso definiranno il potenziale ruolo di combinazioni immunologiche quali nivolumab e ipilimumab.

Da anni l’AIOM, in collaborazione con la SIAPEC-IAP, promuove un programma di controllo di qualità delle determinazioni molecolari necessarie per la pratica clinica oncologica, tra le quali l’analisi mutazionale dell’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) nei pazienti affetti da tumore del polmone avanzato. Nel recente passato, le evidenze scientifiche ci hanno insegnato che identificare correttamente la mutazione è particolarmente importante per garantire ai pazienti con mutazione il trattamento con un inibitore di EGFR, che rappresenta il miglior trattamento disponibile, ma ci hanno anche ribadito che è particolarmente importante evitare il rischio di risultato falso positivo, perché il trattamento con l’inibitore in un caso in realtà non mutato sarebbe detrimentale rispetto alla chemioterapia. In questo lavoro, pubblicato su ESMO Open, vengono presentati i risultati del programma nazionale di controllo esterno di qualità dell’analisi mutazionale di EGFR, descrivendo anche un trend temporale in quanto sono confrontati i risultati ottenuti nel 2011 (47 laboratori), nel 2013 (86 laboratori) e nel 2015 (92 laboratori). Gli autori sottolineano che, negli anni, si è osservata una maggiore diffusione di tecniche più sensibili ed accurate rispetto al sequenziamento diretto e questo si è accompagnato ad una netta riduzione della percentuale di fallimenti nella prima fase del programma, passata dal 29% nel 2011 e nel 2013 al 13% nel 2015. Nel complesso, quindi, le analisi molecolari sono eseguite nel nostro Paese con una buona qualità complessiva e le iniziative educazionali e di controllo di qualità realizzate dalle società scientifiche sono uno strumento importante per mantenere e migliorare la qualità.