Anno XV – numero 627 – 2 maggio 2017

I farmaci biologici costituiscono un’importante componente dell’armamentario dell’oncologia medica moderna, con una stima di circa il 55% della spesa complessiva statunitense. Responsabili di più della metà di questa spesa sono bevacizumab, rituximab e trastuzumab, farmaci gravati da un alto costo principalmente motivato dalla complessità dei processi di produzione e sviluppo.
Nel corso degli ultimi anni, i farmaci biosimilari hanno generato un grande interesse in tutto il mondo come valide alternative terapeutiche ai farmaci biologici originator. In tempi di financial hardship, l’ampliamento dell’accesso a terapie biologiche di comprovata efficacia e la riduzione dei costi legati alla spesa sanitaria rappresentano ad oggi i due principali fattori a favore del loro rapido sviluppo.
Come dettagliatamente spiegato nella review in esame, molti farmaci biosimilari hanno mostrato nell’ambito di trial clinici una efficacia simile ai farmaci originator, con particolare riferimento ai fattori di crescita granulocitari così come a farmaci biologici di largo utilizzo quali rituximab e trastuzumab. Tali studi hanno spinto gli enti regolatori ad una maggiore apertura nei confronti dei biosimilari, avviando un importante percorso per un loro futuro riconoscimento e inclusione all’interno dei prontuari medici oncologici. Nel presente lavoro vengono affrontati in maniera dettagliata punti rilevanti relativi allo sviluppo di studi clinici dedicati, alla scelta degli endpoint e ai processi di approvazione, fornendo inoltre informazioni relative all’immunogenicità di questi prodotti, ai processi di produzione, all’intercambiabilità dei biosimilari con i farmaci originator fino alla valutazione delle conoscenze di questi prodotti da parte di pazienti e operatori sanitari, nonché dei potenziali ostacoli su accessibilità e sviluppo degli stessi. Il lavoro è stato pubblicato nel mese di aprile sulla rivista Journal of Global Oncology, una delle riviste ufficiali dell’American Society of Clinical Oncology, in open access, con un’attenzione particolare ai Paesi in via di sviluppo e/o con risorse sanitarie limitate. Crediamo tuttavia che il ruolo dei biosimilari rappresenti ad oggi una realtà di interesse mondiale, come testimonia la letteratura scientifica contemporanea.
Come corollario suggeriamo un’esperienza del tutto italiana pubblicata sulla rivista BMJ Open e consultabile a questo link.

Lo studio è estremamente interessante perché rivaluta un endpoint un po’ negletto, almeno negli studi sul tumore ovarico. Gli autori fanno una revisione della letteratura di 39 studi e più di 9.000 pazienti affette da recidiva di carcinoma dell’ovaio e trovano una correlazione significativa tra la risposta obiettiva (non il disease control rate che include anche le stabilizzazioni) e la sopravvivenza; in particolare ogni 10% di aumento della risposta obiettiva si traduce in un aumento di 1,2 mesi della sopravvivenza libera da progressione e di 2,8 mesi della sopravvivenza globale e questo è vero sia nelle pazienti platino-sensibili che resistenti. Questo dato che si applica molto bene agli studi di chemioterapia in cui la regressione delle dimensioni del tumore è un effetto auspicabile e atteso, potrebbe non esserlo altrettanto agli studi con anti-angiogenici e immunoterapici.

Nonostante la costante e continua letteratura scientifica sull’argomento, il peso dei trattamenti oncologici sul sistema cardiovascolare è ampiamente sconosciuto. Più in particolare, l’impatto dei farmaci inibitori delle tirosin chinasi (TKIs) sull’insufficienza cardiaca rimane ad oggi un argomento noto ma poco descritto. Ad eccezione dei dati sul trastuzumab, i dati sulla cardiotossicità dei farmaci biologici appartenenti alla categoria dei TKIs sono poco caratterizzati in letteratura e soprattutto abbiamo pochissimi dati di real world practice, in cui spesso ci troviamo di fronte una popolazione anziana e con numerose comorbidità.
Lo studio pubblicato questo mese sul British Journal of Cancer rappresenta uno dei più importanti studi su questo argomento. Dal 2005 al 2012 sono stati valutati 27.992 pazienti oncologici all’interno di un nested case control study* trattati con TKIs +/- chemioterapia. Ciascun caso di insufficienza cardiaca veniva confrontato con un numero complessivo fino a 30 pazienti appartenenti alla stessa coorte per età, genere, durata del follow up e anno di ingresso nella coorte. Gli autori hanno potuto così valutare e confrontare 13 farmaci TKIs in uso durante gli 8 anni dello studio analizzando comorbidità, terapie mediche e trattamento chemioterapico.
Sono stati identificati 936 casi di insufficienza cardiaca. I farmaci che hanno dimostrato una associazione positiva con un alto rischio di sviluppo di insufficienza sono stati trastuzumab (OR 1,90; IC 95%: 1,46-2,49), cetuximab (OR 1,72; IC 95%: 1,10-2,69), panitumumab (OR 3,01; IC 95%: 1,02-8,85) e sunitinib (OR 3,39; IC 95%: 1,78-6,47). Comorbidità associate in maniera indipendente sono state diabete mellito, ipertensione, insufficienza renale cronica, cardiopatia ischemica, malattia valvolare, aritmie, fumo di sigaretta.
È indiscutibile quindi che, anche se la sopravvivenza conferita dall’utilizzo dei TKIs è un dato consolidato, occorre tuttavia effettuare una attenta selezione del farmaco all’interno della nostra pratica clinica e valutare attentamente i rischi associati al trattamento “quando vi è una scelta tra i vari TKIs con diversi profili di tossicità o quando altri fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca sono presenti e il beneficio del trattamento in questi casi è meno chiaro”, come riportato in un interessante commento sul Lancet Oncology e consultabile a questo link.
*Si tratta di un tipo particolare di studio caso-controllo che si utilizza per valutare il profilo di rischio dei farmaci o dei dispositivi medici in cui i casi e i soggetti nel gruppo di controllo sono “annidati” (nested) in una nuova coorte nello studio. Tale tipo di indagine consente di avere una misura più precisa dell’associazione tra “trattamento” ed “esito” dal momento che sia i casi che i soggetti nel gruppo di controllo provengono dalla stessa popolazione di partenza.

Il quesito che si pongono gli autori è quello che sta in parte alla base dell’implementazione della nostra pratica clinica con i PDTA, seppur con un sistema elettronico. I colleghi del Dana-Farber Cancer Institute si chiedono infatti se l’introduzione di un percorso definito, mediante un sistema elettronico su piattaforma comune, possa modificare la sopravvivenza e i costi per il trattamento dei pazienti affetti da tumore polmonare non-a piccole cellule in stadio IV. Il sistema viene introdotto nel gennaio 2014 con una valutazione dei costi e della sopravvivenza per 12 mesi successivi ed un confronto con una casistica di pazienti su una finestra temporale simile, ma antecedente l’introduzione del sistema (casistica del 2012). L’introduzione della piattaforma porta apparentemente a un abbattimento dei costi per una cifra di 15.013 $ senza peggiorare i tempi di sopravvivenza dei pazienti. È ovvio che tale valutazione ha importanti limitazioni e bias interpretativi, a partire dal fatto che pur essendo due casistiche non troppo lontane temporalmente, molti sono i cambiamenti occorsi nell’approccio a questi pazienti in soli due anni. Altro limite importante sta nel fatto che solo i costi ambulatoriali sono stati presi in considerazione senza tenere conto di nessun’altra spesa, aspetto assolutamente rilevante nella gestione del paziente oncologico. Pur con i suoi limiti, questa pubblicazione può tuttavia essere presa “ad esempio” o ad imitazione di quanto viene fatto sul territorio italiano con l’introduzione dei PDTA nella pratica clinica, che dovrebbe portare ad un’ottimizzazione delle spese, ad un miglioramento dell’outcome dei nostri pazienti, ma soprattutto ad una reale uniformità di processo diagnostico e terapeutico per tutti i malati oncologici.

L’epatocarcinoma è tradizionalmente una patologia complessa per lo sviluppo dei farmaci antitumorali, in considerazione dell’elevato rischio di tossicità associato alla compromissione della funzione epatica, spesso presente in questi pazienti. Anche lo sviluppo dei farmaci immunoterapici di nuova generazione non è privo di incognite da questo punto di vista. Lo studio pubblicato su Lancet presenta i dati della fase di “dose escalation” e della successiva “dose expansion” con nivolumab in pazienti affetti da epatocarcinoma avanzato, anche pretrattati con sorafenib. I pazienti della fase di “dose escalation” dovevano avere un punteggio di Child minore o uguale a 7, i pazienti della fase di “dose expansion” dovevano avere uno score minore o uguale a 6. Lo studio prevedeva la divisione dei pazienti eleggibili in 4 coorti: pazienti con infezione da HCV, pazienti con infezione da HBV, pazienti senza epatite virale pretrattati con sorafenib e pazienti senza epatite virale non trattati (o intolleranti) con sorafenib. Nel complesso, l’analisi è basata sui dati di 262 pazienti (48 nella fase di “dose-escalation” e 214 nella fase di “dose-expansion”). Nel complesso, i risultati dello studio sono tranquillizzanti in termini di sicurezza del trattamento in quanto, almeno nella casistica selezionata in termini di buon punteggio di Child, non si sono verificati eventi avversi in proporzione inaccettabile. A fronte di questa discreta tollerabilità, il trattamento con nivolumab è risultato associato a una interessante proporzione di risposte obiettive e, come spesso descritto anche in altre neoplasie solide, la durata della risposta è promettente. D’altra parte, i dati di uno studio a singolo braccio sono assolutamente preliminari per definire l’efficacia del trattamento. Uno studio randomizzato di fase III, i cui risultati non sono ancora disponibili, ha confrontato il nivolumab con il sorafenib, come trattamento di prima linea per i pazienti con epatocarcinoma avanzato. I risultati di tale studio, quando disponibili, definiranno la potenzialità dell’immunoterapia di nuova generazione in questa difficile patologia.