Anno XV – numero 626 – 26 aprile 2017

In un momento come questo in cui l’informazione scientifica sembra traballare, vi invito a leggere questo articolo, non recentissimo, ma estremamente attuale – afferma la dottoressa Domenica Lorusso, membro del Comitato Scientifico Editoriale di AiomNews, – su quanto il vaccino anti HPV stia cambiando e sempre più cambierà la storia del carcinoma della cervice uterina e di una serie di altri tumori legati a questo virus. Credo valga la pena ricordare che questo è il primo vaccino che abbiamo sviluppato contro un tumore che ci ha consentito di abbattere del 95-98% le lesioni precancerose. Da ginecologa oncologa e da donna, che vede morire con ancora troppa frequenza altre donne di questa malattia, non posso non aggiungere la mia voce a quella di quanti in questi giorni riportano informazione scientifica sui binari appropriati della medicina basata sull’evidenza.

Dopo la pubbblicazione dello studio di Bellmunt (J Clin Oncol 2009) che dimostrava un incremento della sopravvivenza di circa due mesi, la vinflunina, un alcaloide della vinca di terza generazione, è stata approvata in Europa – ma non in US – per il trattamento di seconda linea della malattia avanzata. Le linee guida AIOM 2016 danno forza per la raccomandazione clinica “nei pazienti con progressione di malattia dopo chemioterapia a base di sali di platino, un trattamento di seconda linea con vinflunina può essere preso in considerazione“, ma la qualità dell’evidenza SIGN è bassa. Nel trial iberico con acronimo MAJA, studio di fase II in aperto con un campione limitato nel quale pazienti con controllo di malattia dopo una prima linea platinum-based erano randomizzati 1:1 a migliore trattamento di supporto (BSC) ovvero vinflunina in terapia di mantenimento fino a progressione, il chemioterapico era somministrato a 320 mg/mq ogni tre settimane, con dose ridotta a 280 mg/mq in presenza di ECOG 1, età superiore ai 75 anni, precedente radioterapia pelvica o clearence della creatinina inferiore a 60 mL/min. Sebbene i risultati dello studio siano statisticamente positivi, non impattano in modo importante sulla pratica clinica italiana; si aspettano i dati del trial NCT0260342 che testa avelumab nel setting di mantenimento (in questo caso però si tratta di uno studio di fase III randomizzato).

Nell’era della medicina di precisione, ma in una realtà che continua a non favorirla (nello specifico per il tumore polmonare in stadio avanzato la problematica maggiore resta la disponibilità di tessuto), avere indicazioni come quelle descritte in questo paper è sicuramente di aiuto. È già percezione comune che la distribuzione delle alterazioni molecolari in sottogruppi di pazienti (ad esempio in soggetti di età inferiore ai 40 anni al momento della diagnosi) sia diversa rispetto all’intera popolazione, cosi come esistono molti dati che sottolineano differenze di genere anche per la patologia oncologica del torace, pur non essendoci al momento diverse indicazioni né in termini di diagnosi né per l’impostazione di terapia che si basino sul sesso del paziente. Il lavoro di Marchetti e coll. sottolinea in modo chiaro una correlazione fra ROS1, la giovane età alla diagnosi, l’assenza di storia di fumo e il sesso femminile, proponendo anche un diagramma di facile lettura ed interpretazione.
La frequenza di questa alterazione aumenta drasticamente da quella riportata (intorno all’1% nella popolazione degli adenocarcinomi) con l’arricchimento della popolazione secondo le caratteristiche sopra esposte. Le agenzie regolatorie del farmaco statunitense ed europea hanno già approvato crizotinib per i pazienti con positività per questo marcatore. Pertanto, con la speranza di avere presto il farmaco disponibile anche in Italia per questa indicazione, ogni suggerimento su come meglio individuare pazienti potenzialmente positivi è oltremodo attuale.

Il lavoro di Champiat e colleghi, pur con i limiti del disegno retrospettivo, del numero di pazienti esaminati e dell’eterogeneità tra di essi, ha il merito di provare a definire un quadro clinico non frequente, ma estremamente importante nel campo dell’immunoterapia. L’hyperprogressive disease (HPD), osservata nel 9% dei pazienti, si associa infatti ad una ridotta sopravvivenza globale. Tale quadro risulta essere significativamente più frequente nei pazienti anziani, forse a causa di un diverso equilibro nell’espressione di segnali co-stimolatori e co-inibitori a livello delle cellule T in questo sottogruppo di pazienti oppure per una maggior concentrazione di citochine. Tale dato emerge peraltro anche da altre pubblicazioni, dove i pazienti anziani sembravano beneficiare meno del trattamento con inibitori di checkpoint rispetto alla controparte di giovani adulti (con tutti i limiti delle analisi per sottogruppi, su piccoli numeri). Le basi biologiche alla base dell’HPD non sono ancora chiare. Il blocco del sistema PD-1/PD-L1 potrebbe innescare l’attivazione di vie alternative di segnalazione cellulare in alcuni cloni neoplastici con effetto stimolatorio. Inoltre, meccanismi di compensazione di tipo immunologico potrebbero verificarsi all’interno del microambiente, anche dettati dall’attivazione dei linfociti T stessi. Il lavoro, seppur con i limiti sopra esposti, ha il merito di descrivere un quadro clinico non frequente, ma possibile, in pazienti trattati con inibitori di PD-1 e PD-L1 e che può avere conseguenze non solo non vantaggiose, ma addirittura pesantemente detrimentali. Studi prospettici in pazienti anziani potranno sicuramente chiarire se l’età possa essere un fattore predittivo di HPD.

Studio randomizzato di fase II che chiarisce ulteriormente come gli inibitori dell’angiogenesi, che hanno come bersaglio preferito il recettore tipo 2 del VEGF, abbiano un’attività modesta nel carcinoma uroteliale in fase avanzata. La popolazione oggetto dello studio era pretrattata con chemioterapia contenente platino e il braccio di controllo era costituito da una mono-chemioterapia con taxolo, notoriamente caratterizzata da un’attività modesta in questo setting. Nel gruppo che aveva ricevuto la chemioterapia è stato riportato un trend di migliore outcome in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale rispetto al gruppo trattato con pazopanib. La sopravvivenza globale mediana era 8 mesi vs 4,7 mesi (HR 1,28; IC 80%: 0,99 – 1,67; p a una coda = 0,89). Lo studio si caratterizza pertanto per la scarsa attività di pazopanib nel carcinoma uroteliale e pone la parola fine allo sviluppo clinico di questo agente in questa particolare patologia.