Anno XV – numero 622 – 28 marzo 2017

L’articolo suggerisce la radioterapia (esterna + brachiterapia) come trattamento di scelta nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio stadio I-II che per comorbidità importanti non possono ricevere l’intervento chirurgico. La strategia si associa a un outcome oncologico apprezzabile (sopravvivenza a 5 anni: 30-95%) e ad una percentuale di complicanze accettabile (21%). La revisione della letteratura non prende in considerazione un’altra modalità terapeutica che oggi sempre più si fa strada e cioè il posizionamento della spirale medicata al progestinico che diventa un’altra opzione da discutere con le pazienti.

La chemioterapia neoadiuvante è lo standard per le pazienti affette da carcinoma mammario localmente avanzato o infiammatorio e viene sempre più frequentemente utilizzata anche in stadi di malattia più precoci per consentire interventi chirurgici meno demolitivi. Inoltre, il setting neoadiuvante offre l’opportunità di testare in vivo l’efficacia dei trattamenti antitumorali. L’ottenimento di una risposta patologica completa (pCR) dopo chemioterapia neoadiuvante è un fattore prognostico favorevole ampiamente riconosciuto per tutti i sottotipi di malattia. Tuttavia, la dicotomizzazione in pCR e non-pCR non riassume in modo omnicomprensivo le diverse categorie di rischio di ripresa di malattia. Il Residual Cancer Burden (RCB) è, in questo senso, uno strumento più fine in grado di fornire una predizione del rischio di recidiva diversificata in base al carico di malattia residua. A livello pratico, il RCB può quindi aiutare ad identificare quelle pazienti realmente ad alto rischio di recidiva dopo trattamento neoadiuvante e che potrebbero quindi beneficiare dell’inclusione in studi clinici di terapia adiuvante. In prospettiva, il valore prognostico del RCB potrebbe essere ulteriormente migliorato dall’analisi integrata della caratterizzazione molecolare del residuo di malattia, includendo parametri come ad esempio Ki67 (dati in questo senso sono già disponibili) e/o l’infiltrato linfocitario.

Uno dei traguardi più importanti nell’ambito della terapia del carcinoma della mammella ormono-sensibile rimane senza dubbio l’approvazione di everolimus nella malattia metastatica, sulla base degli ormai noti dati dello studio Bolero-2. Nota dolente dello studio e di comune riscontro nella pratica clinica è stata lo sviluppo da parte delle pazienti di mucosite orale di grado severo, una delle tossicità maggiormente riportate nello studio registrativo e probabilmente la tossicità più comune riscontrata nei nostri ambulatori. Lo studio pubblicato sul Lancet Oncology è uno studio di fase II, open label, in pazienti che dal giorno 1 di terapia secondo la nota schedula di trattamento (everolimus 10 mg + exemestane 25 mg, p.o.) iniziavano sciacqui orali di due minuti per quattro volte al giorno con una soluzione non alcolica di desametasone 0,5 mg/5ml, da continuare per otto settimane ed eventualmente ulteriori otto. L’obiettivo primario dello studio era l’incideza di mucosite orale di grado 2 o peggiore a otto settimane, confrontando i dati osservati con quelli riportati nello studio registrativo. Sono state arruolate 92 pazienti di cui 85 valutabili per efficacia, con un’incidenza totale misurata pari al 2% di eventi, in netta riduzione rispetto a quella osservata nel Bolero-2 (33%).
Alcune considerazioni importanti:
– Lo studio manca di una popolazione di controllo e il confronto è soltanto indiretto
– Sicuramente il controllo a otto settimane non tiene conto della popolazione che sviluppa mucosite già prima del primo checkpoint
– La popolazione del Bolero-2 era sicuramente una coorte molto più trattata per la malattia oncologica metastatica e pertanto potrebbe essere ragionevole una maggiore tossicità derivante dal trattamento in esame.
Nonostante tutto, lo studio rappresenta sicuramente un consolidamento scientifico importante ad un rimedio fino ad ora considerato empirico ma che comunque trova le sue basi già in precedenti lavori pubblicati (“miracle mouthwash” Clinical Breast Cancer, Vol. 14, No. 5, 297-308) con un beneficio clinico importante e con un ragionevole impatto economico.
Come corollario suggeriamo il commento all’articolo, pubblicato sulla stessa rivista e consultabile al link.

A fronte di continui (minimi e maggiori) cambiamenti nelle strategie terapeutiche del NSCLC, viene registrato l’ennesimo insuccesso per il microcitoma. L’utilizzo delle statine viene spesso associato ad una riduzione della mortalità, essendoci in letteratura dati per il carcinoma prostatico, mammario, esofageo, colorettale. A fronte di ciò, in almeno 4 studi randomizzati verso placebo, il dato di efficacia non viene confermato. Dati preclinici su colture cellulari di carcinoma polmonare descrivono una riduzione della proliferazione, migrazione e crescita con l’aggiunta di statine.
Lo studio britannico di fase III LUNGSTAR viene condotto in 846 pazienti affetti da SCLC (malattia limitata: 43% o estesa: 57%) trattati in 91 centri inglesi dal febbraio 2007 al gennaio 2012. La maggior parte dei pazienti erano fumatori e la sede più frequente di metastatizzazione era il fegato e le ghiandole surrenaliche. I pazienti venivano randomizzati a ricevere fino a 6 cicli con cisplatino (o carboplatino) ed etoposide ogni 3 settimane in associazione a pravastatin 40 mg/die (n = 422) o placebo (n = 424) per 2 anni. L’eventuale trattamento radiante veniva effettuato secondo pratica clinica locale.
Il 22% dei pazienti risultava ineleggibile in quanto già utilizzatore di statine. L’obiettivo primario era l’overall survival (nella popolazione ‘intent-to-treat’). L’overall survival mediana era pari a 10,6 mesi vs 10,7 (hazard ratio [HR] = 1,01; p = 0,90), e l’overall survival a 2 anni era pari al 14,1% vs 13,2%. Nessun beneficio dall’aggiunta della statina viene registrato nell’analisi per sottogruppi secondo performance status, età, sesso, tipo di platino, presenza o meno di versamento pleurico e presenza o meno di interessamento linfonodale. La progression-free survival è 7,7 mesi vs 7,3 (HR = 0,98; p = 0,81), con un tasso a 1 e 2 anni del 25,3% vs 24,2% e 7,5% vs 7,2%, rispettivamente. Nessuna differenza nemmeno per il RR (69,0% vs 69,1%) e nella distribuzione degli effetti collaterali. Sebbene nella discussione venga sollevato il dubbio che l’inefficacia possa essere dovuta alla dose e/o al tipo di statina impiegata, gli autori concludono che questo studio va a consolidare il dato degli altri (più piccoli) trials randomizzati, che già non evidenziavano alcun vantaggio dall’addizione delle statine alla terapia standard rispetto al placebo. A questo punto resta da chiedersi quale significato possano avere altri trials attualmente in corso (quali NCT02360618, NCT01980823, NCT01038154, NCT02161822, NCT02483871, NCT02569645 e NCT02029573), che sicuramente dovrebbero prevedere almeno un’analisi ad interim, con eventuale interruzione del recruitment nel caso in cui venga accertata la futilità del trattamento.

I fattori di rischio modificabili sono di grande interesse, sia come oggetto di prevenzione primaria allo scopo di ridurre l’incidenza di alcune neoplasie, sia come oggetto di prevenzione “terziaria”, nei pazienti che hanno già avuto diagnosi, al fine di migliorare l’outcome e la sopravvivenza. Lo studio appena pubblicato su Cancer ha analizzato l’associazione tra l’abitudine al fumo e l’outcome di una numerosa casistica di pazienti affetti da carcinoma rettale. L’analisi è stata effettuata sui dati di oltre 10.000 pazienti inseriti nel National Cancer Registry irlandese, con diagnosi di carcinoma rettale tra il 1994 ed il 2012. I risultati sono molto interessanti: i pazienti fumatori al momento della diagnosi, a differenza degli ex fumatori, hanno un rischio di morte cancro-specifica significativamente peggiore rispetto ai soggetti non fumatori. Gli autori hanno anche analizzato l’interazione della storia di fumo con altre caratteristiche cliniche, osservando che l’effetto detrimentale del fumo è particolarmente evidente nei maschi rispetto alle femmine, ma va sottolineato che il test di interazione non è risultato significativo, e quindi il “pericolo” di un outcome peggiore rimane concreto, visto il risultato complessivo, sia nei maschi che nelle femmine. Da sottolineare che la dimensione del rischio incrementato in chi fuma (hazard ratio 1,15 all’analisi multivariata) non è clamorosa, ma è sostanzialmente nello stesso ordine di grandezza del vantaggio associato ad alcune terapie: l’attenzione al problema fumo nei pazienti potrebbe quindi comportare benefici paragonabili al successo di trattamenti a volte anche tossici o, per meglio dire, trascurare il potenziale beneficio derivante dalla cessazione del fumo potrebbe “vanificare” almeno in parte il vantaggio ottenuto con i trattamenti antitumorali. A tal proposito, andrebbe sicuramente implementata la conoscenza e l’esperienza di personale medico ed infermieristico sui programmi di cessazione tabagica anche per pazienti oncologici: pur consapevoli che tale patologia comporta già moltissimi interventi a carattere diagnostico, terapeutico e palliativo, sono ormai troppi i dati che in maniera trasversale su più malattie tumorali dimostrano l’importanza di tale intervento per poter ancora pensare che sia unicamente una problematica confinata alla prevenzione primaria.