Anno XV – numero 615 – 7 febbraio 2017

In questa revisione, Choueiri e Motzer passano in rassegna l’evoluzione delle strategie di trattamento del carcinoma renale avanzato negli ultimi dieci anni. Viene enfatizzato il ruolo della nefrectomia citoriduttiva e della chirurgia delle metastasi che in presenza di un limitato volume e dal decorso a lenta evoluzione di malattia può tradursi in un beneficio clinico per il paziente. La scelta tra le molteplici opzioni di trattamento farmacologico disponibili viene guidata da studi randomizzati che non hanno però evidenziato alcun fattore predittivo in grado di orientare la scelta terapeutica. Pazopanib e sunitinib sono le terapie di riferimento in prima linea, mentre nivolumab e cabozantinib, non ancora rimborsati in Italia, insieme ad axitinib, sorafenib ed everolimus, sono da considerare per le linee terapeutiche successive. Studi in corso chiariranno il ruolo dell’immunoterapia in fasi precoci, quali adiuvante o prima linea nonché il ruolo terapeutico di cabozantinib. In ultimo, gli autori riportano come la speranza di vita anche nella malattia metastatica negli ultimi anni sia significativamente aumentata.

Questo recente lavoro fornisce dati utili relativamente all’incidenza, grado e gestione dell’evento avverso diarrea in corso di trattamento con schemi terapeutici contenenti pertuzumab per pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase precoce o metastatica. Gli autori hanno considerato gli studi principali che prevedevano trattamento con trastuzumab e pertuzumab. L’evento diarrea è risultato essere frequentemente associato al trattamento contenente pertuzumab, con incidenza compresa tra 28% e 72%, generalmente si tratta di eventi di Grado 1 e 2 che portano molto raramente a ritardi o interruzioni nella terapia. Nella maggior parte dei casi l’incidenza è risultata maggiore durante i primi cicli e facilmente gestibili con loperamide. Interessanti e utili per il clinico le correlazioni con le caratteristiche dei pazienti: l’incidenza di diarrea è risultata più frequente in pazienti con età superiore a 65 anni, ma non è stata osservata nessuna associazione con la presenza di precedenti comorbidità gastrointestinali.

Viene proposto sul Journal Clinical of Oncology uno studio interamente italiano di non inferiorità sull’utilizzo di morfina cloridrato sottocute (SCM) verso fentanyl citrato per os nella ormai comune formulazione transmucosale (FST) nella gestione del dolore episodico intenso in pazienti già in trattamento con oppioidi. Non abbiamo dati in letteratura su comparazioni dirette, pertanto l’obiettivo dello studio è stato quello di dimostrare la non-inferiorità della formulazione transmucosale di fentanyl rispetto all’iniezione sottocutanea di morfina con uno studio randomizzato in doppio cieco in pazienti ambulatoriali con dolore controllato nelle ultime 24 ore (Numeric rating scale, NRS < 4) con un consumo medio di oppioidi tradotto in equivalenti morfina per os (oral Morphine Equivalent Daily Dose, OMEDD) pari a 20 – 120 mg, con dolore episodico intenso al momento della valutazione. I pazienti ricevevano una valutazione dell’intensità del dolore su scala numerica a 10, 20 e 30 minuti dopo la somministrazione. Endpoint principale dello studio era la media del dolore riportato a termine delle valutazioni. Il margine di non-inferiorità (NIm) per la differenza tra i gruppi è stato fissato a -0,6, cioè pari ad un terzo della minima differenza di intensità del dolore clinicamente importante calcolato su scala numerica da 0 a 10. Sono stati arruolati un totale di 114 pazienti, FST (n = 58), SCM (n = 56). L’intensità media del dolore di base era 7,5 in entrambi i gruppi; intensità media del dolore valutata a 10, 20 e 30 minuti è stata di 5,0 e 4,5 rispettivamente per FST e SCM (-0,49; IC 95%: -1,10 – 0,09). I pazienti che assumevano FST hanno ricevuto una seconda dose dopo 30 min più frequentemente rispetto ai pazienti che assumevano SCM (51% vs 37%, rispettivamente). Entrambi i trattamenti sono risultati ben tollerati e il novanta per cento dei pazienti ha preferito la somministrazione sub-linguale.
Lo studio può considerarsi fortemente innovativo in quanto rappresenta la prima esperienza di confronto diretto tra la somministrazione sottocutanea di morfina e l’assunzione di compresse trans-mucosali per la gestione del dolore episodico intenso. Considerate le premesse di uno studio di non-inferiorità, ovvero la garanzia di pari efficacia con un dimostrato vantaggio nell’assunzione del farmaco in studio in termini di tollerabilità, maneggevolezza, effetti collaterali, facilità nell’assunzione, costi o altro, lo studio ha rilevato un dato importante: al vantaggio di una maggiore facilità nell’assunzione del farmaco per bocca tale da garantire una preferenza per oltre il 90% dei partecipanti, il limite di non-inferiorità (definito secondo precisi criteri) non è stato rispettato e pertanto lo studio si conclude come studio non non-inferiore per quanto riguarda la comparazione tra fentanyl orale e morfina sottocutanea nel setting ambulatoriale. A questo si aggiunge uno scarso controllo del dolore episodico da parte del fentanyl trans-mucosale considerata la richiesta dei pazienti di una ‘rescue dose’ dopo i 30 minuti canonici dello studio. A corollario, dato non pubblicato, sarebbe interessante la valutazione di un’analisi costo-efficacia. Limite importante per un concetto di validità esterna dello studio la valutazione unica dei dosaggi di 100 mcg per FST e 5 mg per SCM che potrebbero non coprire la popolazione con OMEDD superiore a 120 mg e che potrebbero giustificare il frequente rechallenge osservato per il FST.

In oncologia, come negli altri settori della medicina, innovazione deve necessariamente far rima con sostenibilità, e da questo punto di vista la comunità oncologica si deve confrontare su tutto ciò che abbia un impatto potenzialmente positivo sulla spesa sanitaria. Tale concetto era stato esplicitato, già un paio di anni fa, nel documento di AIOM dedicato all’equivalenza terapeutica, recentemente pubblicato su ESMO Open: “la problematica dei farmaci equivalenti può avere ripercussioni anche sull’innovazione: in particolare, la disponibilità nella pratica clinica di farmaci caratterizzati dalla medesima efficacia, ma da un costo minore, rispetto al precedente standard (come nel caso dei biosimilari) dovrebbe consentire un risparmio delle risorse. Le risorse liberate potrebbero quindi essere impiegate per garantire l’accesso a farmaci innovativi di costo maggiore”. Anche il position paper dell’ESMO, recentemente pubblicato sempre su ESMO Open, va nella medesima direzione del documento AIOM, sottolineando che i biosimilari, quando sviluppati in accordo ai rigidi standard di qualità previsti dalle autorità regolatorie e se usati appropriatamente, rappresentano sicuramente un’opportunità per i medici, i pazienti e il sistema sanitario. Il paper ESMO discute anche le criticità legate all’estrapolazione da un’indicazione all’altra, esplicitando che l’estrapolazione può essere accettabile purché adeguatamente supportata da dati analitici, preclinici, farmacocinetici e farmacodinamici. Un altro aspetto critico dell’impiego dei biosimilari, anch’esso discusso nel documento, è rappresentato dal problema dell’intercambiabilità, dello switch e della sostituzione automatica tra farmaco originatore e biosimilare: Tabernero e colleghi sottolineano che la sostituzione automatica, a differenza dei generici, dovrebbe essere evitata con i biosimilari, mentre l’intercambiabilità e lo switch tra originatore e biosimilare possono essere presi in considerazione se il medico conosce i prodotti, se il paziente è adeguatamente informato e se ci si preoccupa di monitorare con attenzione l’eventuale (peraltro improbabile) insorgenza di eventi avversi. Gli autori ricordano peraltro che EMA non si è espressa ufficialmente sull’intercambiabilità e che i singoli Stati hanno norme molto diverse in materia. In conclusione, l’impatto economico positivo dell’impiego dei biosimilari può essere rilevante, ma l’entità dei risparmi sarà direttamente correlata al numero di farmaci biosimilari in sviluppo, ai processi di negoziazione tra gli Stati e le aziende farmaceutiche relativamente all’abbassamento del prezzo rispetto al farmaco originatore, nonché (ultimo punto, ma probabilmente il più importante) all’aumento nella fiducia “prescrittiva” nei biosimilari da parte dei medici e dei pazienti.

La realtà italiana per un giovane oncologo (< 40 anni) sta divenendo attraente per le sempre più numerose iniziative che AIOM sta dedicando loro. Iniziative sia di carattere scientifico che formativo. Anche a livello europeo, le società internazionali e, in particolare, ESMO stanno dedicando un grande sforzo per favorire la crescita culturale e scientifica dei giovani oncologi in tutti i Paesi della comunità europea, ma anche in Paesi al di fuori della stessa.
Il presente paper descrive in maniera chiara e analitica tutte le iniziative che la commissione ESMO giovani sta mettendo in atto: da iniziative educazionali (corsi, meeting scientifici dedicati, possibilità di fellowship in centri di fama internazionale). Oltre agli obiettivi puramente educazionali di queste iniziative, è necessario sottolineare un altro importante obiettivo: in una società multiculturale e aperta a scambi internazionali, l’implementazione delle iniziative per i giovani oncologi non può che favorire un miglioramento della qualità della cura e un potenziamento della possibilità di accesso alle stesse terapie per tutti i pazienti a livello globale.