Anno XV – numero 614 – 31 gennaio 2017

La chemioprevenzione con inibitori dell’aromatasi ha dimostrato la sua efficacia nel ridurre il rischio di carcinoma mammario invasivo e non invasivo in donne in postmenopausa definite a rischio. Tuttavia, nella pratica clinica i potenziali benefici della chemioprevenzione dipendono ampiamente dall’aderenza al trattamento. Nello studio MAP.3 il 17% delle pazienti (n = 724) ha interrotto il trattamento assegnato (exemestane o placebo) entro un anno dalla randomizzazione. Il peggioramento dei sintomi menopausali è risultato essere il principale fattore associato alla precoce interruzione del trattamento. In analisi multivariata, gli altri fattori indipendenti associati alla prematura interruzione del trattamento sono risultati essere l’assegnazione al braccio sperimentale (exemestane) e la concomitante condizione di attivo impiego lavorativo. La decisione se proporre o meno un trattamento di chemioprevenzione deve essere ponderata tenendo conto: dei benefici attesi, della previsione di adesione al trattamento, dell’importanza del controllo dei sintomi per il miglioramento della stessa, dell’effetto benefico dimostrato di dieta e stile di vita nel ridurre il rischio di carcinoma mammario, da non trascurare né sottostimare.

L’espansione del mercato di ‘device’ a rilascio nicotinico diversi dalla sigaretta standard è un dato di fatto, con una penetrazione indubbiamente non omogenea né da un punto di vista geografico né per fasce di età. Pochi sono purtroppo ad oggi i dati a disposizione in merito all’esposizione a questi sistemi di erogazione e patologie associate (neoplastiche e non) e non lo saranno ancora per qualche anno. Negli Stati Uniti, dove le campagne di prevenzione primaria in alcuni Stati hanno inequivocabilmente ridotto i tassi di mortalità per carcinoma polmonare (e non solo), la percezione che questo mercato stesse prendendo piede in modo incontrollato soprattutto fra i giovanissimi ha spinto il sistema regolatorio a fissare dei paletti. Le tre regole fondamentali riguardano il divieto di vendita di questi prodotti a persone in età inferiore ai 18 anni, il divieto di vendita in macchinette self service e l’obbligo di vendita con un packaging che preveda avvisi di possibile impatto di tale prodotto sulla salute della persona che ne faccia uso. Viene inoltre vietata la distribuzione di campioni gratuiti. Di interesse in questo breve articolo anche le tabelle online, al link: http://www.fda.gov/TobaccoProducts/Labeling/TobaccoProductReviewEvaluation/.

Il paper prodotto dall’Institute for Clinical Immuno-Oncology (http://accc-iclio.org) comprende una serie di valutazioni contestualizzate nella realtà attuale e proiettate nel futuro per quanto riguarda l’avvento e/o la crescita dell’impiego e delle indicazioni di immunoterapici in campo oncologico con particolare attenzione ad alcune tematiche fra cui:
– copertura economica (e strategie per copertura economica) per questi farmaci;
– il crescere dell’esperienza dei pazienti nell’impiego di questi farmaci;
– il problema degli eventi avversi immuno-relati e necessità di investire risorse umane ed economiche per la loro gestione;
– modelli di pagamento/rimborso.

Questo studio allunga la lista di analisi retrospettive che esplorano la possibile associazione tra l’assunzione di vari farmaci “concomitanti” e la prognosi dei pazienti oncologici, nel caso specifico la possibile associazione tra l’assunzione di statine e la prognosi di pazienti affetti da adenocarcinoma del pancreas. I risultati pubblicati sul Journal of the National Cancer Institute sono interessanti, in quanto suggeriscono che l’assunzione di statine possa essere associata ad un miglioramento dell’aspettativa di vita: precedentemente, altri studi avevano già suggerito un possibile ruolo protettivo delle statine sul rischio di sviluppare un tumore del pancreas. Un limite di questi studi è che spesso, raccogliendo l’informazione retrospettivamente, sono largamente imprecisi in termini di durata dell’esposizione ai farmaci concomitanti: questo studio, pur con tali limiti intrinseci delle analisi retrospettive, si sforza di limitare tale bias, presentando non solo un’analisi che valutava l’impiego di statine “in qualunque momento” (sia prima che dopo la diagnosi di tumore), ma anche un’analisi che considerava il solo impiego delle statine precedente alla diagnosi oncologica. Peraltro, gli autori provano a capire se il presunto effetto anti-tumorale delle statine sia mediato dall’attività sul livello di colesterolo, o sia indipendente da questa: i risultati suggeriscono che non sia l’abbassamento del colesterolo a mediare il miglioramento della sopravvivenza. Nel complesso, i risultati sono sicuramente intriganti, sebbene da inserire nella nutrita lista delle analisi retrospettive “generatrici di ipotesi”.

Lo studio randomizzato di fase 3 ESPAC-4, condotto in oltre 90 centri nord-europei, si propone di testare la associazione di gemcitabina e capecitabina in setting adiuvante per pazienti operati per adenocarcinoma pancreatico, confrontando la combinazione con il trattamento standard di sola gemcitabina settimanale. La terapia doveva essere avviata entro 12 settimane dalla chirurgia e nel braccio sperimentale prevedeva la somministrazione di capecitabina a 1.660 mg/mq/die per 21 gg consecutivi seguita da 7 gg di pausa in combinazione a gemcitabina 1.000 mg/mq/settimana per tre settimane ogni 4. Il primary endpoint dello studio era la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondari erano la stima di sopravvivenza a 2 e 5 anni e la safety.
Nella analisi finale, pubblicata dopo un follow-up mediano di circa 43 mesi sono stati inclusi 366 pazienti assegnati al braccio standard e 364 a quello sperimentale; la quasi totalità aveva PS 0 – 1. Al momento del raggiungimento del 95% degli eventi target (458 decessi su 480), la sopravvivenza mediana era di 28 mesi (IC 95%: 23,5 – 31,5) nel braccio sperimentale vs 25,5 mesi (IC 95%: 22,7 – 27,9) in quello standard (HR 0,82 IC 95%: 0,68 – 0,98; p = 0,03). Il beneficio in sopravvivenza, tuttavia, era particolarmente evidente nei pazienti operati radicalmente ma con chirurgia R0 (OS mediana 39,5 mesi vs 27,9 mesi), mentre la differenza era inconsistente per i pazienti sottoposti a chirurgia R1 (23,7 mesi vs 23 mesi). Nel braccio di combinazione, come atteso, si è registrato un maggior numero di eventi avversi severi, in particolare diarrea (p = 0,008), infezioni (p = 0,01), neutropenia (p = 0,0001) e sindrome mano-piede (p < 0,0001), sebbene i questionari completati da 665 pazienti indicassero non vi fosse un significativo peggioramento della QoL dalla combinazione. Rimane da stabilire se lo studio abbia una immediata applicabilità clinica per tutti i pazienti. Certamente, la possibilità di offrire un trattamento più efficace e di semplice utilizzo nella pratica clinica è interessante, ma è necessario ricordare i limiti della ricerca: 1. Mancanza dei dati in sopravvivenza libera da malattia (DFS), che ci aspetteremmo di vedere in setting adiuvante; 2. Gli intervalli di confidenza delle OS dei due bracci dello studio sono largamente sovrapposti; le curve di OS sono immature (si parla di stime di sopravvivenza a 5 anni) e l’HR raggiunto è 0,82, non 0,74 come a priori pattuito. Inoltre, il numero di pazienti senza malattia al termine del follow-up previsto erano 93 vs 80 (corrispondente a un incremento assoluto dei sopravviventi a lungo termine inferiore al 4%); 3. Un numero significativo di pazienti era incluso nello studio nonostante avesse un valore elevato di Ca 19.9 postoperatorio (evidenza biochimica di malattia micrometastatica) e non era prevista una ristadiazione postchirurgica basale. Fermo restando sia una possibile opzione per pazienti più giovani, sottoposti a chirurgia R0 e propensi a un maggior rischio di tossicità, per definire quale sia la migliore terapia standard nel postoperatorio sarà meglio attendere i risultati di altri importanti studi in corso (APACT, ACCORD/PRODIGE 24, GIP2).