Anno XV – numero 613 – 24 gennaio 2017

Nonostante i successi terapeutici conseguiti, l’oncologia pediatrica rimane caratterizzata da importante tossicità correlata ai trattamenti con danni a carico degli organi vitali, anche con approcci terapeutici che solitamente non hanno lo stesso profilo di tossicità sul paziente adulto. La finestra terapeutica diventa quindi un fattore di estrema importanza in campo pediatrico, molto di più di quanto non lo sia nell’oncologia per il paziente adulto. Questo lavoro preclinico del gruppo di ricercatori del Dana Farber Cancer Institute potrebbe spiegare la maggiore suscettibilità ai danni della chemio e della radioterapia su organi come il cervello e il cuore. Gli autori spiegano come nel tessuto (cerebrale e cardiaco) adulto del roditore i meccanismi che guidano il processo di apoptosi sono pressoché assenti. Lavorando su campioni di tessuto fresco ottenuti da resezione chirurgica cerebrale e/o cardiaca in bambini e adulti affetti da patologia tumorale validano il dato ottenuto sull’animale, in quanto lo stesso assetto (per quanto riguarda il processo apoptotico) veniva qui descritto descrivendo pertanto una maggiore suscettibilità alla tossicità da chemio e radioterapia sui tessuti ricavati dalla popolazione più giovane. Il periodo a maggior rischio è proprio quello in cui i processi di apoptosi sono maggiormente attivi, ossia fra i 4 e 6 anni, dopo tale età parallelamente ai cambiamenti di questo meccanismo, si modifica anche la suscettibilità tessutale ai danni da trattamento.

Lo studio pubblicato da Luen et al. su Lancet Oncology riporta l’analisi del ruolo prognostico dei TIL (tumour-infiltrating lymphocytes) nell’ambito dello studio di prima linea CLEOPATRA, per pazienti con carcinoma mammario HER2+ metastatico. I campioni tumorali valutati in questa analisi erano per la maggior parte relativi al tumore primitivo (circa il 90%) e solo una piccola quota erano stati ottenuti da biopsie eseguite poche settimane prima di iniziare la terapia in studio. Emergono innanzitutto risultati interessanti relativi alla diversa distribuzione di livelli di TIL in base all’etnia, alla natura del campione tumorale analizzato (tessuto tumorale ‘fresco’ vs tessuto tumorale archiviato) e alla sede di metastasi (per quei pochi campioni ottenuti da biopsia di lesioni a distanza). Questi risultati sottolineano il possibile impatto di fattori legati all’ospite a dei trattamenti sulla risposta antitumorale immunitaria (di cui i TIL sarebbero un surrogato). I risultati inoltre confermano come il ruolo prognostico favorevole di un’attivazione immunitaria antitumorale pre-esistente si estenda anche nella fase di malattia avanzata, in particolare per quanto riguarda la sopravvivenza globale. I risultati sono estremamente interessanti e aprono una serie di scenari per la ricerca futura: Come attivare/incrementare la risposta immunitaria per migliorare l’outcome clinico? Quale ruolo ha la valutazione dei TIL eseguita esclusivamente su biopsie di lesioni metastatiche? La caratterizzazione dell’infiltrato linfocitario aggiunge informazioni utili oltre la semplice valutazione conta dei TIL?

L’impiego standard di acido zoledronico per la prevenzione degli eventi avversi scheletrici, nei pazienti affetti da carcinoma della mammella, carcinoma della prostata o mieloma multiplo con metastasi ossee, prevede la somministrazione ogni 4 settimane. Lo studio randomizzato recentemente pubblicato su JAMA prevedeva il confronto tra tale somministrazione standard e una somministrazione meno frequente (ogni 12 settimane), allo scopo di dimostrare la non inferiorità di quest’ultima schedula in termini di incidenza degli eventi avversi scheletrici (vale a dire fratture, compressione spinale, necessità di radioterapia o di chirurgia sullo scheletro). Lo studio prevedeva, ai fini dell’endpoint primario, l’osservazione dei pazienti fino a 2 anni dalla randomizzazione ed era dimensionato per accettare come non inferiore il trattamento ogni 12 settimane se quest’ultimo fosse risultato associato ad un peggioramento della percentuale di eventi avversi scheletrici pari al massimo al 7%, rispetto al braccio standard. Sono stati randomizzati un totale di 1.822 pazienti di cui 795 hanno portato a termine lo studio, che è stato caratterizzato da una percentuale di pazienti che interrompevano il trattamento prima dei 2 anni superiore alle attese. I risultati, incoraggianti, dimostrano come la proporzione di SRE non differisca in maniera significativa nei due gruppi (12 settimane vs 4 settimane) così come dolore, performance status, osteonecrosi della mandibola e tossicità renale. Nel dettaglio, la proporzione di eventi avversi scheletrici è risultata praticamente identica nei 2 bracci: 29,5% con la schedula ogni 4 settimane e 28,6% con la schedula ogni 12 settimane. Tale risultato porta alla conferma formale della non inferiorità, secondo il criterio prestabilito dagli autori, che nelle conclusioni propongono la schedula ogni 12 settimane come una possibile opzione di trattamento. Il risultato è sicuramente interessante, in quanto il confronto in termini di proporzione di eventi avversi tra i due bracci è indubbiamente rassicurante e la schedula ogni 12 settimane avrebbe il grande vantaggio di ridurre a un terzo le somministrazioni di acido zoledronico rispetto alla schedula standard. Traslato nella pratica clinica, limitatamente alle patologie trattate nello studio, possiamo dire che la somministrazione di acido zoledronico ogni 12 settimane si propone come una possibile opzione nella gestione farmacologica delle lesioni ossee da patologia neoplastica. Oltre a considerare questa schedula per specifiche situazioni cliniche, un intervallo maggiore tra le somministrazioni potrebbe significare anche meno viaggi da parte del paziente presso il suo ospedale e, in ottica di farmacoeconomia, meno infusioni endovenose e costi contenuti, senza perdita di efficacia. Va sottolineato, peraltro, che la definizione del 7% come margine accettabile di non inferiorità è esposta, come accade spesso nel caso degli studi di non inferiorità, a critiche sulla reale accettabilità di tale margine, che dovrebbe corrispondere a una differenza giudicata clinicamente non rilevante. Tra gli altri punti deboli dello studio va sottolineata l’eterogeneità delle patologie in studio (mammella, prostata, mieloma), nonché l’elevata percentuale di pazienti con trattamento inferiore ai 2 anni.

La review sistematica di Kroeze et al., pubblicata su Cancer Treatment Reviews a Gennaio 2017, tocca un tema molto interessante oggi in oncologia, ovvero la possibile tossicità della radioterapia (RT) stereotassica intra- ed extra-cranica in combinazione con agenti ‘targeted’ o con immunoterapia. La review include articoli pubblicati fino ad aprile 2016, che riportino sia su studi prospettici sia retrospettivi o case-reports eventi tossici severi (uguali o maggiori al grado 3) adeguatamente valutati e soltanto per l’uso “concomitante” di RT e farmaci a bersaglio molecolare e/o immunoterapia (che in alcuni casi vuole anche dire con una breve sospensione di somministrazione, vista la prolungata emivita di alcuni farmaci), su uno spettro di patologie molto vasto. Con questi limiti, le pubblicazioni incluse nell’analisi finale sono state 49. Globalmente, la combinazione di radioterapia intra-cranica e svariati agenti ‘targeted’ come EGFR, ALK, HER-2, MEK inibitori e immunoterapia si è rivelata molto sicura; gli unici dati di tossicità aggiuntiva, peraltro incerti, provengono da studi retrospettivi che hanno valutato la combinazione tra BRAF inibitori e radiochirurgia, con un possibile aumento di emorragie intralesionali. Pertanto in questo ambito gli autori raccomandano prudenza. Il panorama delle applicazioni della radioterapia stereotassica extra-cranica appare invece più eterogeneo. In generale, vi sono assai pochi dati sulla combinazione con immunoterapia, che appare per altro sicura anche se valutata solo preliminarmente e su pochi pazienti. Sulla combinazione con ALK inibitori vi sono dati che supportano un uso concomitante in assenza di tossicità severa, mentre è raccomandata prudenza nell’associazione con EGFR inibitori per episodi di aumento di effetti tossici in sede di irradiazione su target addominali o toracici; la combinazione con bevacizumab e con sorafenib è anch’essa considerata potenzialmente rischiosa. Nel complesso, i limiti del lavoro sono ben discussi, soprattutto per quanto riguarda l’esiguità di dati a disposizione, e richiamano la necessità di reperire ulteriori informazioni cliniche per garantire sicurezza; il messaggio è però in generale ampiamente positivo per quanto riguarda la radioterapia stereotassica sia intra-cranica che extra-cranica, in particolare in combinazione con immunoterapia e con agenti ‘targeted’ di largo uso clinico, e consente di continuare ad utilizzare tali combinazioni nella maggior parte degli scenari oncologici del paziente recidivo e/o oligometastatico.

È già ampiamente noto e documentato dalla precedente letteratura che l’efficacia dell’ablazione percutanea mediante radiofrequenza (RFA) degli epatocarcinomi in stadio iniziale ottenga la migliore efficacia (sovrapponibile ai trattamenti chirurgici) quando le dimensioni del nodulo sono piccole, mentre la capacità di indurre necrosi completa del nodulo, e la conseguente efficacia, diminuisce nettamente al crescere delle dimensioni del nodulo. Nonostante questo, nella pratica clinica, molti casi sono trattati con radiofrequenza, specialmente quando le dimensioni siano solo di poco superiori ai 3 cm. Le linee guida AIOM (edizione 2016) ci ricordano che “nel caso di epatocarcinoma singolo ≤ 2 cm, posizionato in una sede che permetta di prevedere un’applicazione sicura della RFA, questa tecnica dovrebbe essere preferita alla resezione, in quanto gravata da minori costi diretti, tempi di ricovero, morbilità e mortalità. La RFA mantiene una buona efficacia necrotizzante anche per lesioni oltre i 2 cm e fino a 3 cm (nei confronti anche di eventuali microsatelliti). Oltre tale diametro, nel paziente non resecabile, è ragionevole considerare l’impiego di trattamenti combinati/sequenziali (chemioembolizzazione + RFA o alcolizzazione percutanea epatica [PEI] o microonde) in alternativa alla RFA con plurime inserzioni.” Il lavoro appena pubblicato su Cancer conferma che, per noduli di dimensioni inferiori a 3 cm, l’efficacia della radiofrequenza è sovrapponibile all’efficacia della chirurgia, ma sottolinea che non vale la stessa sovrapponibilità nel caso di noduli di dimensioni superiori a 3 cm, per i quali l’outcome dei pazienti sottoposti a RFA è significativamente peggiore rispetto ai pazienti operati. È importante evidenziare che l’outcome peggiore con la radiofrequenza si osserva anche nel caso di noduli solo di poco superiori ai 3 cm: gli autori descrivono infatti una sopravvivenza peggiore per i pazienti trattati con RFA quando il nodulo era compreso tra 30 e 35 mm, rispetto ai casi con le medesime dimensioni sottoposti ad intervento chirurgico.