Anno XV – numero 612 – 17 gennaio 2017

Balar et al. hanno presentato i risultati del protocollo IMvigor 210 che prevedeva la somministrazione di atezolizumab in prima linea nei pazienti cisplatino ‘unfit’ (GFR compreso tra 30-60 mL/min, ECOG Performance Status 2, neuropatia periferica/perdita di udito di grado 2) affetti da tumore dell’urotelio metastatico. Lo studio multicentrico di fase II ha arruolato complessivamente 123 pazienti. Lo studio ha rilevato una interessante attività di atezolizumab (ORR 23%; IC 95%: 16 – 31) con 9% di risposte complete. L’OS è risultata superiore rispetto a quanto riportato storicamente con la chemioterapia standard (carboplatino + gemcitabina). La risposta ad atezolizumab in questo setting di pazienti è risultata indipendente dall’espressione di PD-L1 nell’infiltrato tumorale. Inoltre pazienti con alto ‘mutation load’ risultavano beneficiare maggiormente del trattamento con atezolizumab. È in corso lo studio di fase III con atezolizumab nei pazienti cisplatino ‘unfit’.

Studio randomizzato di fase III in doppio cieco, placebo controllato, teso a valutare l’efficacia di ipilimumab in pazienti affetti da adenocarcinoma della prostata (mCRPC) in fase di resistenza alla castrazione. La popolazione in studio non doveva avere rilevante sintomatologia tumore correlata nonché essere chemio-naïve. L’obiettivo primario era dimostrare un vantaggio in sopravvivenza globale. Lo studio è da considerare in analogia con un altro pubblicato in precedenza (Kwon ED et al. Lancet Oncol 2014) del tutto negativo. Ipilimumab non ha dimostrato alcun vantaggio in sopravvivenza in questo setting di malattia; modesto il beneficio rilevato in termini di risposte biochimiche e sopravvivenza libera da progressione, il tutto a scapito di un profilo di tollerabilità non ottimale e sovrapponibile a quanto documentato con ipilimumab in altre patologie. Questo studio pone ragionevolmente fine al possibile ruolo di ipilimumab in mCRPC almeno in questo setting di pazienti.

Sicuramente non si può affermare che MET sia il marcatore di maggior successo in oncologia polmonare, visti i reiterati risultati negativi registrati negli ultimi anni in diversi setting e differenti linee di trattamento con inibitori selettivi e non selettivi. In questo studio di fase III l’aggiunta di onartuzumab ad erlotinib in 249 pazienti MET-positivi (IHC score ≥ 50%) e progrediti dopo trattamento con doppietta chemioterapia contenente platino non ha dato alcun beneficio rispetto al trattamento con solo erlotinib (n = 250) essendo l’overall survival l’obiettivo primario dello studio. La sopravvivenza mediana è stata infatti pari a 6,8 mesi nel braccio contenente onartuzumab vs 9,1 mesi nel braccio con solo erlotinib (stratified hazard ratio [HR] = 1,27, p = 0,067). Se un dubbio poteva rimanere in merito alla selezione della popolazione, nemmeno la valutazione fatta sulla base di dati Fish o di ‘gene expression’ ha rivelato una maggiore attività della combinazione rispetto all’erlotinib. Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con mutazione attivante di EGFR, il trattamento con onartuzumab si è rivelato essere detrimentale (HR = 4,68, IC 95%: 0,97 – 22,63). In termini di tossicità, gli eventi avversi di grado 3 – 5 sono stati registrati nel 56,0% dei casi nel braccio di combinazione e nel 51,2% nel braccio con placebo, mentre gli eventi avversi seri sono stati pari a 33,9% e 30,7%, rispettivamente. Ancora una volta MET si rivela essere pertanto un target “not druggable” e, al momento, per questi pazienti l’indicazione terapeutica rimane la chemioterapia o, ove possibile e indicato, l’immunoterapia.

C’è da chiedersi quale conclusione ancora più disastrosa e pessimista sarebbe stata fatta spostando l’analisi al 2016, quando ai farmaci esaminati in questo paper, si sono aggiunti gli immunoterapici. Gli autori hanno qui selezionato più di 20.000 pazienti con 65 anni o più, affetti da NSCLC in stadio IV diagnosticati nel periodo fra il 2000 e il 2011 e trattati con chemioterapia e/o terapie molecolari (intese come erlotinib e bevacizumab). Nel periodo esaminato ovviamente si assiste ad un cambiamento nelle scelte terapeutiche, principalmente caratterizzato dall’avvento di pemetrexed come chemioterapico (principalmente a discapito di paclitaxel) e l’aggiunta di bevacizumab ed erlotinib nell’armamentario terapeutico. Nel periodo esaminato viene anche descritto un aumento del tempo medio di trattamento per singolo paziente (pari a 5 gg), essendo tale aumento soprattutto concentrato proprio in quei pazienti che beneficiano dei 3 farmaci sopra riportati introdotti sul mercato. Viene descritto un incremento del tempo di sopravvivenza medio pari a 1,5 mesi. Il dato che però caratterizza il lavoro e condiziona le conclusioni è sicuramente quello dell’aumento dei costi, pari al 23% per il paziente trattato in regime di day hospital. Anche nella discussione vengono unicamente sottolineati lati negativi dell’introduzione di nuovi farmaci, parlando spesso di povertà di dati anche in termini di entità di efficacia. Non volendo generalizzare ed estremizzare in direzione opposta, è indubbio che l’avanzamento della ricerca abbia un costo, è indubbio che ogni farmaco che potenzialmente preveda un mantenimento sia caratterizzato da una durata di terapia maggiore (e anche da costi maggiori, per lo meno nei primi anni dopo la messa in commercio) e, di rimando, il superamento dell’anno di sopravvivenza media per questi pazienti (questo è stato il cambiamento in quella finestra temporale) non è da considerarsi di scarsa rilevanza.

La richiesta di secondi pareri è una pratica diffusa tra i pazienti oncologici, e questo lavoro, sebbene realizzato in un contesto del tutto diverso rispetto alla realtà italiana, ha il merito di porre l’attenzione sul fenomeno. Gli autori hanno realizzato, tra il 2013 ed il 2014, una survey su quasi 2.000 pazienti statunitensi con tumore della mammella in stadio iniziale, valutando la prevalenza di ‘second opinion’ e provando ad analizzare le variabili associate ad una maggiore tendenza a richiedere un secondo parere. Nel complesso, la prevalenza di donne che dichiaravano di aver richiesto un secondo parere risulta contenuta (intorno al 10%) e gli autori sottolineano che il livello di soddisfazione relativamente alle decisioni terapeutiche non è risultato significativamente diverso tra le donne che avevano chiesto un secondo parere e quelle che non lo avevano chiesto. L’analisi dei fattori associati ad una maggiore probabilità di chiedere una ‘second opinion’ evidenziava come fattori significativi una più elevata istruzione, una maggiore partecipazione a gruppi su internet e, come prevedibile, situazioni cliniche di più incerta interpretazione (un risultato di rischio intermedio al test molecolare di rischio ‘21-gene recurrence score assay’ e un risultato positivo del test di rischio genetico per una variante di significato incerto). L’aver ricevuto un secondo parere non è risultato significativamente associato ad una diversa probabilità di ricevere chemioterapia. Sarebbe sicuramente interessante disporre di dati analoghi in un contesto italiano, non solo per la patologia e il setting oggetto della pubblicazione su JAMA Oncology, ma anche in altri setting.