Anno XIV – numero 606 – 22 novembre 2016

Il lavoro riporta i dati di un’ampia casistica (più di 140.000 donne norvegesi) che nel periodo fra il 1991 e il ’97 e fra il 1997 e il 2007 hanno risposto ad un questionario con domande inerenti l’esposizione solare e l’uso di creme protettive. All’interno di questa casistica vengono annoverati (e seguiti) più di 700 casi di melanoma. Lo studio raccoglie molte informazioni in merito al colorito della cute (e sua pigmentazione con l’esposizione solare), tipologia dell’esposizione, presenza di nevi, ecc. Il follow up medio è pari a 10,7 anni (range 1-15,6). Con un’attenta valutazione delle variabili di interesse i risultati descrivono ancora una volta in maniera chiara come l’impiego di filtri solari con FSP ≥ 15 si associ ad un rischio significativamente inferiore di patologia neoplastica rispetto a chi faccia uso di filtri con fattore protettivo inferiore a 15. Così come in molti altri lavori pubblicati negli ultimi anni sulla stessa rivista, viene data estrema importanza ad una corretta informazione in merito alla modalità di esposizione al sole e sua correlazione con rischio di melanoma (Adèle C. Green et al., J Clin Oncol, 2016; Phyllis A. Gimotty et al., J Clin Oncol, 2011; Philippe Autier et al., J Clin Oncol, 2011).
Anche questo messaggio è in linea con le campagne di prevenzione primaria che AIOM conduce sull’intera popolazione: quello che può sembrare un messaggio “banale” e non innovativo arriva da un’ampia casistica ben analizzata e diventa quindi utile strumento per l’operatore sanitario che integri la prevenzione primaria nel suo lavoro clinico quotidiano.

In questo articolo sono riportati i risultati di un’analisi condotta su 2.460 pazienti ≥ 65 anni d’età con carcinoma mammario IV stadio (MBC) alla diagnosi (2002-2011) per valutare l’impatto sui costi e sulla sopravvivenza globale (OS) delle valutazioni con markers tumorali e con imaging del decorso della malattia. Sono state definite “estreme users” le pazienti che erano state sottoposte ad oltre 12 valutazioni di markers tumorali e/o oltre 4 valutazioni radiologiche in un periodo di 12 mesi per monitorare il decorso della loro malattia metastatica. Oltre il 37% delle pazienti è risultata “extreme user”, con costi/anno molto più elevati in questo sottogruppo di pazienti rispetto al resto delle pazienti incluse nell’ analisi e senza differenze in OS (HR = 0,93; IC 95%: 0,68 – 1,02). Lo studio ha alcuni limiti:
1- il database SEER-Medicare comprende solo pazienti ≥ 65 anni d’età e non può essere generalizzabile a tutte le pazienti con MBC;
2- oltre il 50% delle pazienti identificate nel database è stato escluso dall’analisi perché non erano state monitorate con i markers tumorali;
3- i costi totali possono essere stati sottostimati perché non comprendenti i costi associati alle terapie orali.
Nonostante tali limitazioni, lo studio di Accordini et al è importante perché, mancando AD OGGI indicazioni chiare relative al tipo di valutazione e alla loro frequenza per monitorare l’andamento della malattia metastatica e non sapendo se le pazienti con MBC possano trarre o meno beneficio in sopravvivenza da una maggior frequenza di valutazione, indica la necessità di condurre studi clinici per identificare la “migliore strategia di monitoraggio” delle pazienti con MBC, sia in termini di sopravvivenza che di rapporto costi economici/efficacia.

L’articolo pubblicato il 10 novembre su Annals of Oncology riporta l’analisi aggiornata della sopravvivenza libera da progressione (PFS), nonché i risultati relativi alla sopravvivenza globale, dello studio randomizzato che ha documentato l’efficacia del sunitinib nei tumori neuroendocrini pancreatici, ben differenziati. Nello studio, il sunitinib veniva somministrato alla dose di 37,5 mg. L’analisi aggiornata ha confermato il vantaggio significativo in termini di PFS e ha documentato una differenza di quasi 10 mesi nella sopravvivenza globale mediana, pari a 38,6 mesi nel braccio sperimentale e a 29,1 mesi nel braccio di controllo (Hazard Ratio 0,73; intervallo di confidenza al 95% 0,50 – 1,06; p = 0,094). Gli autori sottolineano che l’interpretazione di tale risultato, con una differenza tra i bracci che non raggiunge la significatività statistica, deve tener conto dell’elevata percentuale di cross-over, vale a dire l’elevata proporzione di pazienti (69%) che, assegnati al braccio di controllo, avevano poi ricevuto il sunitinib. Come capitato per molti altri studi in cui era permesso il cross-over, da un punto di vista metodologico questo pregiudica, almeno in parte, la chiara quantificazione del beneficio realmente associato al trattamento sperimentale in termini di sopravvivenza globale. L’analisi presentata dagli autori (RPSFT, rank-preserving structural failure time) è una delle metodologie proposte per “correggere” le analisi in funzione del cross-over: tale analisi conferma il beneficio in sopravvivenza, ma, al pari di tutti gli altri metodi proposti in letteratura per tale scopo, risente di inevitabili limiti rispetto alla “classica” dimostrazione di beneficio significativo. Secondo le linee guida AIOM (versione 2016), nei pazienti con neoplasia neuroendocrina pancreatica ben differenziata, la terapia con sunitinib è raccomandata (raccomandazione positiva forte), al pari della terapia con everolimus.

Secondo le linee guida AIOM sul trattamento dell’epatocarcinoma (edizione 2016), l’opzione terapeutica del trapianto di fegato dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con cirrosi epatica ed epatocarcinoma (HCC) che rientra nei “criteri di Milano” (nodulo singolo ≤ 5 cm o noduli multipli di numero non superiore a 3 e di diametro ≤ 3 cm). Come spiegato nelle linee guida, uno studio multicentrico francese di coorte, pubblicato nel 2012, ha proposto un modello predittivo di recidiva e sopravvivenza a 5 anni dal trapianto (alfa-fetoprotein model), basato su criteri morfologici (numero e dimensione degli HCC) e markers circolanti (alfa-fetoproteina): tale modello è attualmente il criterio ufficiale di selezione e inclusione in lista per trapianto in alcuni paesi europei, come Francia e Regno Unito. Analogamente uno studio multicentrico prospettico internazionale, pubblicato nel 2015, ha recentemente validato un criterio di immissione in lista basato su Total Tumor Volume e alfa-fetoproteina. Un altro score proposto recentemente, lo score UCLA, prende in considerazione 7 variabili. In questo setting, lo studio pubblicato il 13 novembre 2016 su JAMA Oncology propone lo score RETREAT, che stima il rischio di recidiva dell’epatocarcinoma dopo trapianto, basato su 3 variabili: l’invasione microvascolare, il valore di alfa-fetoproteina al momento del trapianto e la quantità di tumore, misurata come somma dei diametri maggiori delle lesioni (limitatamente alla componente vitale) e come numero di lesioni vitali. Lo score RETREAT, elaborato su una casistica di pazienti trapiantati presso 3 istituzioni statunitensi (University of California-San Francisco; Mayo Clinic, Rochester; and Mayo Clinic, Jacksonville) e successivamente validato su una casistica di pazienti trapiantati a Toronto, è risultato altamente predittivo del rischio di recidiva a 5 anni, con un rischio che va dal 3% per i pazienti con score 0 al 75% per i pazienti con un punteggio pari a 5 o maggiore.

Il primo commento che viene abbastanza spontaneo è “un altro ALK inibitore” e viene spontaneo soprattutto a noi italiani che di ALK inibitore rimborsato ne abbiamo uno solo e nemmeno a “pieno servizio”. Questo studio di fase I/II ha condotto all’approvazione del farmaco da parte di FDA valutando pazienti statunitensi e spagnoli affetti da NSCLC con riarrangiamento di ALK, già precedentemente trattati con crizotinib oppure no. Il tasso di risposta è superiore al 70% (arrivando al 100 nei pazienti naïve per quanto riguarda l’inibitore di ALK ed essendo pari all’83% in quei pazienti con localizzazioni cerebrali). Le risposte confermate nei pazienti già precedentemente trattati con crizotinib sono invece pari al 62%. L’evento collaterale di grado 3 e 4 più frequente è stato un aumento delle lipasi, seguito da dispnea ed ipertensione, registrandosi come eventi avversi seri occorsi in ≥ 5% dei pazienti la dispnea, l’ipossia e le polmoniti. Studi randomizzati sono attualmente in corso anche in Italia. Nell’interesse di questi pazienti (indubbiamente ancora “sottoidentificati” rispetto alle indicazioni di screening presenti nelle linee guida europee ed italiane) sarà fondamentale identificare il migliore algoritmo terapeutico, cercando di incastrare tutte le conoscenze ed i risultati ottenuti … partendo ovviamente dal presupposto fondamentale di avere a disposizione queste molecole.