Anno XIV – numero 605 – 15 novembre 2016

Il ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti 4/6 (CDK 4/6) che induce l’arresto della cellula in fase G1. Nello studio MONALEESA 2, condotto in 668 pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato HR+/HER2-, la combinazione ribociclib + letrozolo ha evidenziato rispetto a placebo + letrozolo:
– una PFS significativamente più lunga (non raggiunta vs 14,7 mesi; HR = 0,56),
– un tasso di risposte obiettive (RC + RP) significativamente più alto (40,7% vs 27,5%; p < 0,001),
– un tasso di neutropenia di grado 3/4 molto rilevante (60% vs 1%), anche se asintomatica nella maggior parte dei casi (solo l’1,5% delle donne ha infatti presentato neutropenia febbrile),
– aumento delle transaminasi nel 6-9% dei casi (vs 1% del gruppo placebo) ma asintomatico e reversibile con l’aggiustamento delle dosi.
Questi dati confermano quindi l’ipotesi che l’aggiunta del ribociclib al letrozolo può dilazionare la comparsa di resistenza all’endocrinoterapia di prima linea. È pur vero che lo studio MONALEESA 2 ha arruolato un’alta proporzione di pazienti con malattia endocrino-sensibile (malattia metastatica de novo nel 34% dei casi; DFI > 24 mesi nel 60% delle pazienti); tuttavia la durata della PFS è stata più lunga in tutti i sottogruppi che hanno ricevuto ribociclib, compresi quelli con o senza metastasi viscerali.
Vanno sottolineate tre osservazioni.
1) I risultati del MONALEESA 2 sono in linea con quelli riportati dallo studio PALOMA 2 (palbociclib + letrozolo vs placebo + letrozolo) sia in termini di PFS (con un 42% di riduzione del rischio proporzionale di progressione o di morte; HR = 0,58) che di tossicità.
Tuttavia, attualmente gli inibitori di CDK 4/6 non sono autorizzati in Italia.
2) Lo studio MONALEESA 2 non permetteva, alla progressione, il crossover dal braccio placebo al braccio ribociclib e quindi non abbiamo dati di efficacia della sequenza letrozolo + placebo => letrozolo + ribociclib per capire se, in questa popolazione ormono-sensibile, l’utilizzo del ribociclib in seconda linea possa determinare comunque un beneficio analogo. E, vista l’assenza di studi di sequenze ormonali nella fase metastatica, questi dati sarebbero stati importanti.
3) Nello studio MONALEESA 2 si sono verificate 4 morti durante il trattamento: 3 nel gruppo ribociclib e 1 nel gruppo placebo. Una morte improvvisa del gruppo ribociclib si è associata ad ipokaliemia di grado 3 e a un prolungamento del tratto QT di grado 2; pertanto le pazienti in trattamento con ribociclib non devono assumere farmaci concomitanti associati a rischio di prolungamento del tratto QT.

Il tumore della mammella è sicuramente tra i tumori solidi per i quali sono stati più rilevanti i progressi del trattamento. Peraltro, ad oggi rimangono ampi spazi per la ricerca e la recente pubblicazione su Annals of Oncology fa il punto su 12 obiettivi, a breve o a medio termine, che gli autori hanno giudicato prioritari per la ricerca in questo ambito. I 12 punti sono:
1) riduzione dell'”intensità” delle terapie impiegate negli stadi precoci, senza pregiudicare l’efficacia;
2) ricerca della durata ottimale del trattamento adiuvante;
3) sviluppo di strumenti e strategie per identificare le pazienti con predisposizione genetica;
4) miglioramento delle cure nelle pazienti giovani;
5) sviluppo di strumenti per accelerare lo sviluppo di nuovi farmaci in popolazioni selezionate sulla base di biomarkers;
6) identificazione e validazione di target associati alla resistenza alla chemioterapia, alla terapia ormonale e alle terapie antiHER2;
7) valutazione dell’efficacia dei trattamenti locali nella malattia metastatica;
8) migliore definizione della sequenza dei trattamenti nella malattia metastatica;
9) definizione dell’impatto clinico dell’eterogeneità tumorale intra-paziente (tra sedi e cellule diverse dello stesso tumore);
10) migliore comprensione della biologia e identificazione di nuovi target nella malattia “triple-negative”;
11) migliore definizione del ruolo del sistema immune e migliore caratterizzazione della potenziale efficacia dell’immunoterapia;
12) ricerca per migliorare l’outcome delle pazienti lungo-sopravviventi, con attenzione alla qualità di vita e alle terapie di supporto.

Il concetto di “oligometastatico” è nuovo e tuttora in evoluzione per il carcinoma polmonare, così come lo è la sua strategia terapeutica. Anche la strategia di mantenimento è stata introdotta da pochi anni in oncologia toracica così come il prendere in considerazione un trattamento locoregionale (in caso di oligometastasi appunto) in una malattia in stadio avanzato. Quest’ultimo approccio va ulteriormente a consolidare l’approccio multidisciplinare per tutto il decorso della malattia. Questo paper ha sicuramente il bias di un campione molto piccolo e di una popolazione estremamente eterogenea, ma ci fornisce in maniera prospettica dati che avevamo ad oggi per lo più da valutazioni retrospettive. Il consolidamento terapeutico con trattamenti locoregionali con o senza terapia di mantenimento, in pazienti affetti da NSCLC oligometastatici (3 o meno siti di metastasi) che non progrediscano dopo una terapia sistemica di induzione, è in grado di migliorare il tempo libero da malattia rispetto al gruppo di pazienti trattati con solo mantenimento. Questi dati sono alla base di un disegno di studio di fase III.

L’appropriatezza nell’applicazione delle linee guida relative alla profilassi antiemetica ci fa spesso sottolineare l’importanza di evitare il sotto-trattamento dei pazienti oncologici sottoposti a schemi di chemioterapia ad elevato o moderato potenziale emetogeno. D’altra parte, nel caso di chemoterapia a basso o minimo potenziale emetogeno, richiamare all’appropriatezza può voler dire evitare l’eccessiva prescrizione di farmaci antiemetici. Lo studio giapponese recentemente pubblicato su JAMA Oncology evidenzia, ad esempio, che un’elevata percentuale di pazienti affetti da varie neoplasie, che ricevevano chemioterapia a basso potenziale emetogeno, riceveva come profilassi sia un antagonista 5-HT3 che il desametasone: tale “doppia” prescrizione si verificava in un terzo circa dei pazienti ricoverati e in oltre la metà dei pazienti trattati in regime di day hospital. Gli autori sottolineano le ripercussioni di tale “sovra-prescrizione”, sia in termini di costi (non enormi, ovviamente, ma è importante cominciare a risparmiare anche sulle piccole voci di spesa), che in termini di potenziali effetti collaterali per i pazienti. Secondo le linee guida AIOM (edizione 2016) i pazienti sottoposti a chemioterapia a basso potere emetogeno possono ricevere un antiemetico (desametasone oppure un 5-HT3 antagonista oppure un antagonista dei recettori della dopamina) immediatamente prima della loro somministrazione. Nessuna profilassi dovrebbe essere somministrata per l’emesi ritardata, nei pazienti sottoposti a chemioterapia a basso potenziale emetogeno, né alcuna profilassi dovrebbe essere somministrata nel caso di farmaci classificati a minimo potenziale emetogeno, sia per l’emesi acuta che per l’emesi ritardata.

Nel 2014, l’ASCO pubblicava un “position statement” su obesità e cancro, sottolineando l’importanza dell’argomento, sia sul versante dell’obesità come fattore di rischio per l’insorgenza di molte neoplasie, sia sul versante dell’impatto negativo in termini di tollerabilità dei trattamenti e di prognosi. Il 7 novembre 2016, sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Oncology numerosi articoli dedicati a questo tema, tra cui questo lavoro di Ana Elisa Lohmann e colleghi, dedicato alla descrizione delle associazioni tra le alterazioni metaboliche legate all’obesità, il rischio di sviluppare tumore e l’outcome dei pazienti che già hanno avuto una diagnosi di tumore. Come sottolineano gli autori, l’associazione tra obesità e cancro è complessa e coinvolge molti fattori sia a livello sistemico che a livello cellulare. L’articolo passa in rassegna, tra le altre, le evidenze relative alla resistenza all’insulina, all’infiammazione, ai livelli di ormoni sessuali, in vari tipi di tumore, tra cui il tumore del colon, il tumore della mammella, il tumore della prostata. L’evidenza prospettica dell’importanza del controllo del peso potrà essere rinforzata da studi clinici che valutano l’efficacia della riduzione del peso, sia mediante modifica dello stile di vita sia mediante intervento farmacologico: il risultato di questi studi sarà utile per quantificare la possibilità di migliorare la prognosi dei pazienti intervenendo direttamente sul peso.