Anno XIV – numero 604 – 8 novembre 2016

In un sistema sanitario come quello italiano, in cui i costi dei trattamenti non sono a carico dei pazienti, il reddito e le difficoltà finanziarie, almeno in teoria, non dovrebbero avere una ripercussione sull’outcome delle terapie. Questa affermazione viene messa in discussione da questo lavoro appena pubblicato su Annals of Oncology, che ha analizzato l’associazione tra le difficoltà finanziarie e l’outcome di pazienti oncologici inseriti in 16 studi prospettici. Tutti i pazienti analizzati, nell’ambito dei suddetti studi, compilavano i questionari di qualità di vita, in cui una delle domande si riferisce appunto all’eventuale impatto finanziario della condizione di salute: gli autori hanno descritto sia il cosiddetto “financial burden” (ovvero la difficoltà finanziaria riferita al momento dell’inizio del trattamento), sia la cosiddetta “financial toxicity” (ovvero l’eventuale peggioramento della situazione finanziaria durante il trattamento), andando a esplorarne l’associazione con la sopravvivenza, la tossicità del trattamento e la qualità di vita. Ebbene, una difficoltà finanziaria basale risulta associata ad una peggiore qualità di vita e un peggioramento della situazione finanziaria durante il trattamento risulta associato ad una peggiore sopravvivenza. Si tratta naturalmente di un’analisi ancillare di studi che non avevano queste analisi tra i loro obiettivi, ma senza dubbio sono dati che devono far riflettere. Questi risultati hanno il merito di attirare l’attenzione della comunità oncologica sull’argomento dei problemi finanziari, che sempre più negli ultimi anni sono cruciali, sia nel senso della sostenibilità del sistema sanitario nel suo complesso, sia nel senso delle implicazioni per i singoli pazienti.

Nell’era delle analisi molecolari, uno degli argomenti più discussi nel 2016 nel carcinoma del colon-retto è stata l’importanza prognostica di un parametro squisitamente clinico, quale la sede (destra vs sinistra) del tumore primitivo. Un gruppo di autori italiani ha appena pubblicato su JAMA Oncology una revisione sistematica e metanalisi della letteratura disponibile su questo argomento, facendo il punto sull’evidenza sia negli stadi precoci che nella malattia in stadio avanzato. Complessivamente sono stati inclusi ben 66 studi, per un totale di quasi un milione e mezzo di pazienti. La metanalisi ha confermato la prognosi significativamente migliore dei pazienti con tumore primitivo nel colon sinistro (hazard ratio 0,82, intervallo di confidenza al 95%: 0,79-0,84; p < 0,001). L’analisi ha evidenziato che tale ruolo prognostico è indipendente dallo stadio, dalla razza, dall’aver ricevuto o meno una chemioterapia adiuvante, dalla qualità degli studi inclusi. L’analisi di sottogruppo ha evidenziato che la differenza prognostica è ancora più marcata negli studi che includevano solo pazienti con malattia metastatica. Naturalmente, la sede di malattia può essere vista come un surrogato di una differente biologia: peraltro, se alcune differenze nella frequenza di specifiche mutazioni sono ben note, altre sono ancora da caratterizzare. Interessante poi sottolineare che, oltre all’indiscutibile importanza dell’informazione prognostica, si sta recentemente accumulando letteratura anche sul ruolo predittivo della sede – anche in questo caso ovviamente surrogato della biologia del tumore – sull’efficacia di specifici trattamenti biologici (in particolare, anti EGFR vs anti-angiogenici).

Il T-DM1 è stato approvato dall’EMA nel settembre 2013 per pazienti con malattia metastatica HER2-positiva, precedentemente esposte a taxano e trastuzumab (in combinazione o separatamente), e la cui malattia sia progredita durante o entro 6 mesi da un trattamento adiuvante con trastuzumab oppure durante trastuzumab per il trattamento per la malattia metastatica o localmente avanzata inoperabile. In Italia, il T-DM1, ha ottenuto la rimborsabilità da AIFA a settembre 2014.
L’approvazione EMA si basa sui risultati dello studio randomizzato di fase III EMILIA (Verma S et al, NEJM 2012; 367:1783-91), che ha paragonato la combinazione di lapatinib e capecitabina con trastuzumab-DM1 (T-DM1) in donne con malattia metastatica precedentemente trattate con trastuzumab e taxani, arruolando sia pazienti in prima linea metastatica la cui ricaduta era avvenuta durante o entro 6 mesi da un trattamento adiuvante con trastuzumab, sia pazienti in seconda o ulteriore linea metastatica dopo fallimento di un trattamento anti HER2, a patto che non avessero mai ricevuto lapatinib e/o capecitabina in precedenza. Rispetto alla combinazione lapatinib e capecitabina, il T-DM1 ha comportato un aumento delle risposte obiettive, del tempo mediano di PFS (9,6 mesi vs 6,4 mesi; HR = 0,65; IC 95%: 0,55-0,77; p < 0,001) e della sopravvivenza globale mediana (30,9 mesi vs 25,1 mesi; HR = 0,68; IC 95%: 0,55-0,85; p < 0,001), associandosi ad una minore incidenza di effetti collaterali di grado 3 e 4 (41% vs 57%).
Con l’approvazione di pertuzumab nella prima linea metastatica, ci si trova nella pratica clinica di fronte a pazienti che, alla progressione, vengono trattate con T-DM1 senza avere a disposizione alcun dato di letteratura.
In questo studio retrospettivo di Dzimitrowicz H et al, è stata valutata l’efficacia del T-DM1 nella pratica clinica in 82 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo precedentemente trattate con pertuzumab (marzo 2013-luglio 2015). Per valutare il beneficio clinico nella pratica clinica, gli Autori hanno valutato il tasso di risposte tumorali (tumor response:TR, che indica la risposta clinica o di imaging riportata dal clinico) e la durata della terapia, che riflette l’utilità della terapia e che rappresenta un’approssimazione della PFS o del TTF (utilizzati negli studi clinici), in quanto gli oncologi usualmente continuano la terapia fino a progressione o a tossicità inaccettabile.
Il 30% circa delle pazienti aveva ricevuto trastuzumab adiuvante; il 96% aveva ricevuto trastuzumab, il 96% il pertuzumab e l’88% un taxano in fase metastatica. Il 32% delle pazienti ha ricevuto T-DM1 in prima-seconda linea e il 48% in quarta linea ed oltre.
Nelle 78 pazienti valutabili per l’analisi di outcome, il tasso di risposta tumorale con T-DM1 è stato del 17,9% ed una durata prolungata della terapia ≥ 6 mesi è stata riportata in un terzo delle pazienti (30,8%; con 6 pazienti che hanno ricevuto il trattamento ≥ 12 mesi). La durata mediana della terapia è stata di 4 mesi (range: 0-22,5 mesi), con una buona tolleranza al trattamento.
I risultati descritti con T-DM1 in queste pazienti pretrattate in fase metastatica con pertuzumab sono rassicuranti, nonostante siano i primi risultati disponibili in questo tipo di popolazione e provengano dal ‘real life’. Altri dati deriveranno da alcuni studi clinici prospettici in corso.
Devono essere riportate tuttavia altre due osservazioni.
La prima è relativa al fatto che la valutazione degli outcome delle pazienti trattate con T-DM1 nella pratica clinica “limita” sicuramente i confronti con i risultati dei trial clinici, nei quali il tasso di risposte obiettive e la PFS vengono valutati usando i criteri RECIST. Oltre a ciò, va tenuto presente che nell’EMILIA trial erano differenti le caratteristiche delle pazienti arruolate.
Un’altra osservazione molto interessante è relativa all’elevato tasso di pazienti con malattia metastatica HER2-positiva alla diagnosi riportato nello studio, pari al 44%, notevolmente superiore al 5-10% delle casistiche non selezionate per stato di HER2, ma anche al 31% di una casistica retrospettiva di carcinomi mammari selezionati per positività di HER2 ( Murthy RK et al,Cancer 2014; 120:1932-38). Questo elevato tasso di stadio IV alla diagnosi riportato da Dzimitrowicz potrebbe riflettere un cambiamento nella popolazione di pazienti metastatiche HER2-positive, ove l’efficacia dei trattamenti adiuvanti con trastuzumab e pertuzumab riduce significativamente il tasso di riprese delle forme in stadio I-III con conseguente aumento dei casi stadio IV alla diagnosi rispetto ai casi con ripresa metastatica.

Il carcinoma del rene è una neoplasia angiogenesi-dipendente spesso caratterizzata dalla mutazione del gene Von Hippel Lindau. Molteplici ‘pathway’ sono state evidenziate e considerate responsabili della resistenza ai diversi agenti biologici disponibili in questa patologia, pur in assenza di un fattore predittivo molecolare in grado di guidare la scelta terapeutica tra le diverse opzioni disponibili. Gli autori hanno utilizzato un antagonista di HIF-2, denominato PT 2399, in modelli cellulari nell’intento di rendere ‘druggable’ questo target. Il risultato ottenuto è che HIF-2 possa costituire un target sensibile seppur non sempre in grado di inibire la crescita delle linee cellulari. Inoltre, l’inibizione prolungata sembrerebbe favorisce l’insorgenza dei meccanismi di resistenza.

Diversi anni fa, l’ASCO aveva raccomandato l’integrazione precoce della “palliative care” nel trattamento dei pazienti con neoplasia avanzata. Il dibattito sull’argomento era stato alimentato dalla celebre pubblicazione sul New England Journal of Medicine dello studio randomizzato statunitense, condotto in pazienti con tumore del polmone avanzato, che aveva documentato non solo un netto beneficio in qualità di vita ma anche un prolungamento della sopravvivenza per i pazienti assegnati all’integrazione precoce delle cure palliative con il trattamento attivo antitumorale. Anche l’AIOM, a partire dal 2015, aveva inserito nelle linee guida per il tumore del polmone un paragrafo esplicitamente dedicato a tale raccomandazione. La recente pubblicazione sul Journal of CLinical Oncology rappresenta l’update su questo importante argomento, basato sulla disponibilità di ulteriori nove studi randomizzati, nonché cinque analisi secondarie di studi già considerati nella precedente versione.