Anno XIV – numero 603 – 2 novembre 2016

La partecipazione agli studi di fase I è sicuramente un’opportunità per i pazienti che abbiano esaurito le terapie di provata efficacia. Negli ultimi anni, lo sviluppo di farmaci a bersaglio e la selezione molecolare dei pazienti a volte possibile già nelle fasi precoci della sperimentazione ha lievemente aumentato la chance di beneficio negli studi di fase I, ma mediamente la probabilità di risposta obiettiva e di beneficio clinico rimane modesta. Nonostante questo, le aspettative dei pazienti nella partecipazione a questi studi possono essere sorprendentemente elevate. Lo dimostra un interessante studio condotto presso il Royal Marsden Hospital di Londra e pubblicato su Cancer. Ai pazienti veniva chiesto, prima dell’informazione relativa alla partecipazione allo studio di fase I, quale fosse la principale motivazione per la partecipazione, e l’84% di loro citava come prima motivazione la possibilità di ottenere una risposta obiettiva, il 56% l’assenza di alternative efficaci, il 44% le informazioni ricevute da parte del medico e il 38% la possibilità di contribuire alla produzione di conoscenze utili ad altri pazienti. Per quanto riguarda la tollerabilità del trattamento sperimentale e i rischi legati alla partecipazione, il 71% dei pazienti dichiarava di attendersi effetti collaterali moderati. Questi dati dimostrano, se ce ne fosse bisogno, l’importanza di un’attenta informazione dei pazienti candidati a uno studio di fase I. Peraltro, il dato positivo è che la percentuale di pazienti motivati alla partecipazione rimaneva molto elevata anche dopo il colloquio informativo.

Gli studi randomizzati, multicentrici, internazionali sulla malattia localmente avanzata meritano comunque un plauso a chi li ha condotti in quanto sempre di difficile pianificazione ed esecuzione per motivi di ordine tecnico-organizzativo e anche in ragione della numerosità (esigua) ed estrema eterogeneità dei pazienti in stadio localmente avanzato. Tutte queste variabili fanno sì che molto spesso il quesito scientifico che ci si poneva all’atto della pianificazione dello studio non sia poi così attuale al momento della pubblicazione del dato. Gli autori descrivono le caratteristiche e l’outcome di questi 151 pazienti randomizzati a ricevere 2 cicli di platino-paclitaxel seguito da trattamento radiante (braccio di controllo) verso lo stesso trattamento radiante, ma con paclitaxel settimanale. I dati prospettici dello studio, unitamente ai risultati di analisi metanalitica su 833 pazienti, non evidenziano un vantaggio dall’aggiunta del taxano in concomitanza alla radioterapia dopo trattamento chemioterapico di induzione con doppietta contenente platino.

Lo studio viene fatto su una casistica di più di 20.000 pazienti del NCI e più di 500.000 tratti dal SEER nel periodo dal 1992 al 2012 ed evidenzia una persistente disparità nell’arruolamento in studi clinici. Sebbene venga segnalato un miglioramento per quanto riguarda l’accrual di soggetti in età superiore ai 70 anni (non per quelli affetti da microcitoma) e per le donne, resta ben evidente una disparità nell’arruolamento di pazienti di etnia nera, asiatica, ispanica … Ovviamente il dato statunitense poco si applica alla nostra realtà europea ed italiana, ma è assolutamente verosimile che anche a livello nazionale si verifichino tali disparità per quanto riguarda le varie comunità di immigrati presenti nel nostro Paese ed è per questo che campagne come “Il cancro non ha colore” o la progettualità degli studi clinici online sul sito AIOM siano strumenti utili e fondamentali per diffondere informazioni spesso difficilmente raggiungibili da parte della popolazione.

Un anno di sunitinib aumenta significativamente la sopravvivenza libera da malattia in pazienti con malattia ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia. Questo studio randomizzato di fase III in doppio cieco, placebo controllato, dimostra per la prima volta come una terapia adiuvante possa migliorare l’outcome clinico in fase adiuvante dopo nefrectomia. Non ancora maturi i dati di sopravvivenza. Il profilo di tollerabilità di sunitinib è risultato sovrapponibile a quello già rilevato in molteplici studi nella malattia metastatica ed è caratterizzato da riduzioni di dosi e sospensione per tossicità nel 34 e 28% rispettivamente. Da ricordare come in precedenza lo studio ASSURE fosse arrivato ad una conclusione completamente diversa, negativo per tutti gli outcome di efficacia. Le caratteristiche meno eterogenee della popolazione dello studio S-TRAC sono da considerare il fattore più importante a supporto del beneficio dimostrato.

Nel contesto della medicina di precisione in questo studio di fase II 199 pazienti affetti da NSCLC in stadio IIIB/IV EGFR T790M–positivi e progrediti dopo precedente terapia con inibitore tirosino kinasico EGFR ricevono osimertinib 80 mg po, due volte al dì, fino a progressione radiologica e/o mantenimento del beneficio clinico. Anche i pazienti con metastasi cerebrali stabili e asintomatiche potevano essere inclusi. L’obiettivo primario era l’ORR (da revisione centralizzata delle immagini). Lo studio è ancora in corso, essendoci ad oggi 122 pazienti (58%) in trattamento. La durata mediana di trattamento è pari a 13 mesi e l’ORR osservato in 140 pazienti è del 70% con una durata mediana di risposta uguale a 11,4 mesi e il 44% dei pazienti è ancora in terapia a 12 mesi di trattamento. Il farmaco continua a dimostrare un buon profilo di tollerabilità, pur registrandosi alcune tossicità da tenere in considerazione (quali l’embolia polmonare di grado 3-4 nel 3% dei casi e 7 casi di decesso correlate a interstiziopatia polmonare verosimilmente correlata al farmaco). Osimertinib ha già un’approvazione FDA ed EMA per i pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato, positivi per T790M e già trattati con inibitore tirosino kinasico di I e II generazione e dovrebbe far parte dell’algoritmo terapeutico di questi pazienti, che rappresentano il 14% della popolazione di NSCLC in stadio avanzato. Tale prescrizione è inoltre (potenzialmente) resa più agevole dalla possibilità di affiancare alla rebiopsia tessutale anche il dato su biopsia liquida. Non resta quindi che attendere il passaggio di AIFA in questo contesto. Nel frattempo, i pazienti candidari a questo trattamento dovrebbero essere indirizzati a studi clinici dedicati (http://www.aiom.it/studi-clinici/1,108,1).