Anno XIV – numero 597 – 20 settembre 2016

Nell’era della terapia personalizzata e della biologia molecolare, il 70% circa dei pazienti affetti da carcinoma polmonare in stadio avanzato riceve ancora un’indicazione terapeutica sulla base di criteri prettamente clinici, con una notevole importanza per il performance status. Questa pubblicazione evidenzia come sia “facile” ed omogenea l’indicazione trasversale da più medici per quei pazienti con un buon performance status e quanto sia invece complicata e disomogenea qualora il paziente si presenti in condizioni generali scadute. In questo senso, potranno sicuramente venire in aiuto del clinico i PRO, che inevitabilmente affineranno la definizione del performance status soprattutto in quei casi borderline o francamente non indicativi di una condizione consona per un trattamento citotossico.

La storia naturale del carcinoma del rene è caratterizzata, non di rado, da un comportamento lentamente evolutivo. Questo ha supportato il ricorso nella pratica clinica, in particolare nella malattia oligometastatica, a procedure terapeutiche loco-regionali. Le evidenze scientifiche al riguardo sono costituite essenzialmente da dati retrospettivi in popolazioni eterogenee per sedi e numero di metastasi. Zaid et al. hanno condotto una meta-analisi con revisione sistematica della letteratura sul ruolo della metastasectomia radicale nel carcinoma renale. Otto gli studi di coorte esaminati per un totale di oltre 2.200 pazienti. Pur con tutti i limiti metodologici, la considerazione più rilevante che emerge è che la metastasectomia se radicale ha un impatto favorevole sull’outcome. In generale, possiamo sintetizzare come l’ottenimento della radicalità chirurgica, il numero di lesioni, non superiori a 3, la sede, in particolare quella polmonare o pancreatica, un lungo intervallo dalla nefrectomia, superiore ad 1 anno, ed un buon performance status sono elementi a supporto della metastasectomia nel ‘decision making clinico’. In ultimo, non del tutto chiarito rimane il ruolo del trattamento multimodale della malattia localmente avanzata e/o metastatica. Alcuni studi prospettici, come SURTIME (NCT01099423), CARMENA (NCT00930033), RESORT (NCT01444807), TARIBO (NCT02535351), due dei quali italiani, potranno rispondere in maniera più dettagliata sull’integrazione tra chirurgia e targeted therapies.

Studio retrospettivo condotto su 13 pazienti affetti da mRCC trattati con nivolumab. Obiettivo dello studio era l’identificazione dei meccanismi alla base del fallimento degli anti PD-1 in pazienti il cui tumore iperesprimeva PD-L1 (≥ 5%). Le analisi genomiche sono state condotte, prima di iniziare il trattamento, su biopsie tumorali paraffinate e hanno mostrato un’iperespressione di geni correlati con ‘pathways’ metaboliche (ad es. trasporto di soluti e nutrienti come il glucosio o processi quali la glucuronidazione epatica) in pazienti con mRCC resistenti a terapia con anti-PD-1. In particolare, è stata evidenziata un’iperespressione di geni coinvolti nel trasporto cellulare di soluti, quali UGT1A6 la cui principale funzione è promuovere la clearance di tossine e sostanze chimiche lipofiliche dalle cellule. Al contrario, i tumori di pazienti che rispondevano a nivolumab iperesprimevano markers immunologici come ad esempio BACH2 (regolatore della differenziazione dei linfociti T CD4+) e CCL3 (coinvolto nella migrazione leucocitaria). I risultati di questo studio, seppur retrospettivo e condotto su un numero esiguo di pazienti, suggeriscono che fattori metabolici intrinseci alle cellule tumorali possono contribuire alla resistenza al trattamento di RCC e possono fungere da fattori predittivi di risposta a tali agenti anti-tumorali.

Le linee guida AIOM per il trattamento del carcinoma della mammella metastatico (edizione 2015), con raccomandazione positiva debole, suggeriscono che il bevacizumab può essere utilizzato in associazione alla chemioterapia di prima linea nelle donne con carcinoma mammario metastatico HER2 negativo. Le linee guida sottolineano però che, sulla base dei risultati degli studi randomizzati e delle metanalisi esistenti, a fronte di un beneficio modesto in sopravvivenza libera da progressione, esiste la presenza di effetti collaterali non trascurabili e non sono stati evidenziati vantaggi statisticamente significativi in sopravvivenza globale. In questo scenario, vanno inseriti i risultati dello studio TURANDOT, che mirava a dimostrare la non inferiorità della combinazione di bevacizumab e capecitabina rispetto alla combinazione di bevacizumab e paclitaxel. Il “delta” scelto per la dimostrazione della non inferiorità era pari al limite superiore dell’intervallo di confidenza dell’Hazard Ratio 1,33, criterio formalmente “rispettato” nel modello di Cox stratificato, ma non rispettato nel modello di Cox non stratificato. Va sottolineato che la combinazione di bevacizumab e capecitabina risultava inferiore rispetto alla combinazione con paclitaxel in termini di sopravvivenza libera da progressione e risultava associata a minore neutropenia, minore neuropatia e maggiore tossicità “hand-foot”. L’editoriale di Brufsky, che accompagna la pubblicazione dello studio TURANDOT, è possibilista sul ruolo di bevacizumab nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico. Rimangono in ogni caso considerazioni critiche sull’assenza di fattori predittivi per l’efficacia del bevacizumab e, nello specifico dello studio TURANDOT, sul disegno di non inferiorità scelto per la conduzione dello studio.