Anno XIV – numero 596 – 13 settembre 2016

Lo studio dimostra come per i pazienti con 1-3 localizzazioni secondarie cerebrali l’impiego della radioterapia stereotassica (SRS) da sola, paragonata alla SRS unitamente alla ‘whole-brain radiotherapy’ (WBRT), dia un peggioramento cognitivo significativamente inferiore a 3 mesi garantendo quindi per questi pazienti una migliore qualità di vita. Nello studio sono stati randomizzati 213 pazienti con 1-3 metastasi cerebrali randomizzati a SRS vs SRS+WBRT in 34 centri nel Nord America avendo come obiettivo primario la valutazione cognitiva a 3 mesi. Il livello cognitivo si riduceva nel 92% dei pazienti trattati con il doppio approccio verso il 64% per la sola SRS. Pur non essendo fra gli obiettivi, vengono riportati i dati di sopravvivenza che sono pari a 10,4 mesi di ‘overall survival’ per il braccio con SRS e 7,4 mesi per SRS più WBRT. Il dato, apparentemente “scontato”, in realtà, è un dato di valore se si pensa che negli Stati Uniti più di 200.000 pazienti/anno ricevono WBRT e di questi molti hanno da una a tre localizzazioni cerebrali.

KRAS rimane l’alterazione molecolare più frequente nei casi di carcinoma polmonare in stadio avanzato nella popolazione caucasica. Nonostante la sua prevalenza numerica questo marcatore non è ad oggi “drugable” e mantiene la sua caratteristica di fattore prognostico negativo, nonostante esistano dati di letteratura discordanti in questo contesto. Nell’era della terapia molecolare, lo studio BATTLE è sicuramente da annoverarsi come antesignano in quanto fra i primi disegnati con le caratteristiche di “umbrella trial” che prevedeva trattamenti specifici per un determinato biomarker. Uno dei biomarker in questione era proprio KRAS, che per sue caratteristiche ha comportato cambiamenti (emendamenti) in itinere, dettati da insuccessi terapeutici che derivavano da studi paralleli nel frattempo pubblicati. Papadimitrakopoulou e colleghi presentano qui i dati su 200 pazienti, di cui il 27% con mutazione a carico di KRAS randomizzati a ricevere diversi tipi di trattamento sperimentale. I risultati sopra evincibili dall’abstract non sono certo entusiasmanti né avranno un impatto sulla pratica clinica, ma lo studio resta comunque significativo ed esempio di applicazione della biologia molecolare alla ricerca clinica e sviluppo di nuove molecole.

Spezzare il naturale ritmo di sonno-veglia provoca un danno ai geni dell’orologio biologico, che hanno un ruolo anche nel controllo della crescita cellulare. Potrebbe essere questo il motivo per cui si osserva un maggior rischio di cancro tra coloro che fanno turni di notte. L’ipotesi arriva dai biologi del Massachusetts Institute of Technology con questo studio pubblicato su Cell Metabolism. L’elemento scatenante è la luce, che andando a colpire la retina genera un segnale diretto al nucleo soprachiasmatico. In particolare, fra i geni maggiormente coinvolti e colpiti vi sono Bmal1 e Per2 e le conseguenze del danno, secondo quanto emerge da questo studio, possono essere molto pesanti. I geni Bmal1 e Per2, infatti, regolano la tempistica con cui viene attivato c-myc. La stessa osservazione derivante dallo studio sui topi viene confermata in vivo dall’analisi di biopsie prelevate da pazienti affetti da tumore del polmone.

Quando gli studi sono disegnati con la progression-free survival come endpoint primario, capita spesso che la pubblicazione iniziale non riporti i dati definitivi di sopravvivenza globale, che sono poi oggetto di una successiva pubblicazione specifica. Nel caso dello studio coBRIM, l’aggiunta di cobimetinib a vemurafenib, rispetto al vemurafenib da solo, aveva già dimostrato un paio di anni fa, sulle colonne del New England Journal of Medicine, un prolungamento significativo della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma avanzato, selezionati per la presenza di mutazione di BRAFV600 e candidati al trattamento di prima linea. La recente pubblicazione su Lancet Oncology riporta invece i dati di sopravvivenza globale, evidenziando il beneficio anche in questo endpoint per la combinazione rispetto al solo vemurafenib. La differenza in sopravvivenza mediana tra i due bracci è di circa 5 mesi (Hazard Ratio 0,70). Il numero di risultati positivi ottenuti negli ultimi anni nel melanoma avanzato, sia sul fronte della terapia targeted sia sul fronte dell’immunoterapia, è ormai difficile da contare, e anno dopo anno, grazie a risultati come questo, le linee guida si arricchiscono di nuove opzioni terapeutiche. La combinazione di cobimetinib e vemurafenib è stata approvata sia dalla FDA che dall’EMA.

Decidere in merito alla strategia ottimale tra sorveglianza attiva e inizio immediato di una terapia sistemica è molto difficile, specialmente basandosi sui dati di uno studio non randomizzato. Peraltro, lo studio pubblicato da Rini e colleghi su Lancet Oncology ha il merito di portare l’attenzione sulla possibilità, in un sottogruppo di pazienti asintomatici con diagnosi di carcinoma renale metastatico, di non iniziare subito un trattamento sistemico, rinviando l’inizio della terapia al momento in cui la modificazione dei sintomi e delle evidenze strumentali suggeriscano al clinico di intervenire. In un arco di 5 anni sono stati arruolati in questo studio solo 52 pazienti, il che sottolinea la marcata selezione dei pazienti candidati al rinvio della terapia rispetto alla popolazione complessiva della pratica clinica. Pur con questo ovvio limite nell’interpretazione del dato, è interessante notare che il tempo mediano all’inizio del trattamento è stato di oltre un anno. Le linee guida AIOM (edizione 2015) citano lo studio di Rini, che prima di essere pubblicato su Lancet Oncology era stato già presentato all’ASCO, per commentare la possibilità di rinvio dell’inizio del trattamento: “Esiste una sottopopolazione di pazienti con malattia metastatica ad andamento indolente che potrebbe beneficiare di un ritardo nell’inizio del trattamento. A causa della tossicità associata all’utilizzo dei farmaci biologici e alla finalità palliativa del trattamento sistemico nel setting metastatico, la sorveglianza inizialmente può essere un’opzione per pazienti selezionati. Pertanto, nei pazienti a basso rischio (malattia oligo-metastatica asintomatica – metastasi polmonari con dimensione < 2 cm o metastasi linfonodali isolate) il posticipo del trattamento sistemico di prima linea può essere una valida opzione in alternativa all’inizio immediato del trattamento”.