Anno XIV – numero 591 – 12 luglio 2016

La mutazione V600E di BRAF conferisce una prognosi particolarmente infausta ai pazienti con malattia colorettale avanzata e limita la sensibilità alla chemioterapia a due farmaci e agli EGFR-inibitori. Come bloccare allora la malattia BRAF mutata? Nella pratica clinica abbiamo la possibilità di utilizzare un trattamento ad alta intensità come FOLFOXIRI e bevacizumab, sebbene tale opzione non possa essere applicata a tutti i pazienti con malattia BRAF mutata (spesso pazienti anziani e con PS scaduto). In ambito di ricerca, invece, si va sviluppando una strategia tesa a cortocircuitare simultaneamente multipli punti della pathway di BRAF, con un doppio o triplo blocco ottenuto con terapie target specifiche come la combinazione di EGFR-inibitore + BRAF inibitore (cetuximab + vemurafenib) ovvero una triplice associazione che oltre ai precedenti includa anche l’inibitore di MEK (panitumumab, dabrafenib e trametinib). Nonostante questo multiplo blocco molecolare, la malattia può sviluppare meccanismi di resistenza, come riportato nell’esperienza pubblicata da Filippo Pietrantonio su Cancer Discovery, con l’evidenza di amplificazione di MET indotta dalla pressione farmacologica esercitata.
Il caso clinico presentato è paradigmatico: la rebiopsia dopo progressione alla combinazione di EGFR-inibitore e BRAF inibitore ha dimostrato la comparsa di amplificazione di MET; successivamente, la combinazione di crizotinib e vemurafenib ha prodotto una rapida risposta radiologica e biochimica.
Anche nei pazienti con adenocarcinoma colorettale BRAF mutato, quindi, l’amplificazione di MET si conferma un meccanismo di resistenza acquisita a inibitori target specifici. Ricordando che meccanismi di resistenza alternativi possono insorgere in differenti lesioni metastatiche lo sguardo al futuro è rivolto alle nuove possibilità offerte dalla medicina oncologica di precisione.

Ancora un esempio di come l’informazione puntuale ed adeguata, seppure sia sicuramente dispendiosa in termini di tempo e risorse umane, ha un indubbio beneficio sul rapporto medico-paziente e sulla migliore comprensione e accettazione di malattia da parte dei pazienti. In particolare, il discutere con i pazienti dei risultati degli esami di efficacia e della prognosi della loro patologia, fa sì che vi sia maggiore consapevolezza e comprensione dello status della loro malattia. L’indagine è stata condotta su 178 pazienti la cui aspettativa di vita era uguale o inferiore ai 6 mesi con un’intervista dedicata a ridosso della data di rivalutazione.

I dati SEER riportati nella recente pubblicazione su Cancer sottolineano la rilevanza epidemiologica dei secondi tumori nei pazienti oncologici. Nell’intervallo di tempo considerato, oltre l’8% dei soggetti ha sviluppato una seconda neoplasia. Da sottolineare che il rischio maggiore di un secondo tumore è stato riportato in quanti avevano avuto un tumore della vescica (e anche, all’analisi multivariata, in chi aveva avuto diagnosi di linfoma di Hodgkin). Inoltre, il tumore al polmone era la principale causa di morte (12%) nei pazienti con due tumori. Questi dati si prestano a varie considerazioni, una delle quali è sicuramente, insieme con un’eventuale predisposizione genetica, l’evidente ruolo dei fattori di rischio ambientali e comportamentali: non a caso, tumore della vescica e tumore del polmone sono associati ad un rischio nettamente aumentato nei fumatori. Ancora una volta, si tratta di dati che sottolineano indirettamente l’importanza del rispetto di uno stile di vita sano e della prevenzione primaria anche in chi è già stato paziente oncologico.

L’aumento delle conoscenze sull’eterogeneità tumorale e la difficoltà di identificazione dei fattori predittivi di efficacia stanno mettendo “a dura prova” la metodologia della sperimentazione clinica, già nelle fasi precoci di sviluppo dei farmaci, nel tentativo di ottimizzare la selezione dei farmaci attivi, evitando di portare in fase III trattamenti che poi si rivelino inattivi e, al tempo stesso, evitando di “scartare” trattamenti utili, solo per colpa della scarsa conoscenza sulla selezione dei pazienti. Lo studio I-SPY 2 rappresenta un interessante tentativo di applicare una metodologia “adattiva” di sperimentazione, sulla strada della medicina personalizzata, che è il presupposto per la randomizzazione “adattiva” e per l’analisi bayesiana dei risultati. Sulle pagine del New England Journal of Medicine sono stati pubblicati simultaneamente 2 lavori frutto del progetto, condotto in pazienti con tumore della mammella candidate a trattamento neoadiuvante.
Il primo dei due lavori documenta l’elevata proporzione di risposte patologiche complete con l’aggiunta di neratinib al trattamento standard, in particolare nelle donne con tumore HER2 positivo e con recettori ormonali negativi: sulla base di tali risultati preliminari, la chance di successo nello studio di fase III è molto elevata (stimata dagli autori al 79%).
L’altra pubblicazione documenta invece l’attività della combinazione veliparib + carboplatino nelle donne con tumore triplo negativo: anche in questo caso, i dati preliminari suggeriscono una chance elevata di successo in fase III (88%).
Questi risultati sembrano indubbiamente accelerare lo sviluppo dei farmaci e, soprattutto, con maggiore probabilità di successo finale.