Anno XIV – numero 583 – 17 maggio 2016

Molto interessante l’analisi secondaria dello studio HERA recentemente pubblicata su JAMA Oncology. Il trastuzumab nel trattamento adiuvante del tumore della mammella HER2+ ha indubbiamente prodotto risultati tra i più interessanti della storia dell’oncologia. Peraltro, per quanto selezionate sulla base della positività per il target, non tutte le donne beneficiano allo stesso modo del trattamento con l’anticorpo. L’analisi ora pubblicata, basata sui dati delle pazienti trattate nello studio HERA, ha valutato il ruolo predittivo sull’efficacia del trattamento con trastuzumab del livello di espressione del recettore per gli estrogeni, della FISH ratio di HER2 e del livello di trascrizione del gene per il recettore degli estrogeni. Interessanti i risultati: le analisi esploratorie suggeriscono che l’efficacia del trastuzumab sia minore nel gruppo di pazienti con HER2 FISH ratio bassa (≥ 2 e < 5), e anche nel gruppo di pazienti con elevata trascrizione del gene per il recettore degli estrogeni. Molto interessante la lettura dell’editoriale di Anne Schott, che, riflettendo sull’applicabilità clinica di questi risultati, invita a considerare che i dati suggeriscono un’interazione quantitativa piuttosto che qualitativa, e che tale interazione quantitativa (beneficio minore ma nella stessa direzione) non è di per sé sufficiente a modificare le decisioni terapeutiche relative all’impiego di trastuzumab nei casi “triple positive”.

Questo paper riporta l’update delle raccomandazioni ASCO sull’uso o meno della terapia soppressiva ovarica adiuvante nelle donne in pre-menopausa affette da neoplasia mammaria radicamente operata. Gli esperti raccomandano l’uso della soppressione ovarica in associazione alla terapia endocrina adiuvante solo nelle donne ad alto rischio. Le donne vengono considerate ad alto rischio quando affette da neoplasia mammaria stadio II-III che necessita di chemioterapia adiuvante. Per le donne affette da neoplasia mammaria I e II, il panel si esprime a favore del trattamento ovarico soppressivo associato alla endocrinoterapia adiuvante solo in quelle pazienti che per fattori istomolecolari ad alto rischio necessitano anche della chemioterapia adiuvante. Alle donne in stadio I che non necessitano di chemioterapia adiuvante non viene raccomandato l’uso della terapia ovarica soppressiva, in particolare quando il tumore primitivo ha una dimensione inferiore al centimetro. Infine il panel consiglia di utilizzare la soppressione ovarica, quando indicata, in associazione al tamoxifene oppure all’inibitore dell’aromatasi.

Studio multicentrico di fase 1b condotto in una popolazione che aveva differenti tumori solidi, quali carcinomi dell’urotelio, della mammella triplo negativi, testa-collo e stomaco. In questo paper gli autori presentano i dati della coorte affetta da patologia primitiva della mammella.
Complessivamente 111 pazienti sono state screenate per lo status PD-L1 e di queste il 58,6% sono risultate positive. In totale 32 donne sono state arruolate ed erano valutabili ai fini della tollerabilità e dell’efficacia. Le pazienti avevano ricevuto pembrolizumab alla dose di 10 mg/kg q 14. La tossicità di grado 3-4 è stata riportata nel 15,6% dei casi ed è stato registrato un caso di mortalità attribuito al trattamento. I più comuni effetti collaterali sono stati dolori artromuscolari ed astenia, in genere lieve o moderati di intensità. Il tasso di risposte globali è stato del 18,5%. Trattandosi di una popolazione pretrattata e dalla prognosi decisamente sfavorevole questi risultati supportano l’attuazione di uno studio di fase 2 nel quale pembrolizumab sarà somministrato alla dose di 200 mg/dose q 21.

La moderna terapia del carcinoma gastrico dipende dalla biologia molecolare della patologia e l’esperienza del Cancer Genome Atlas ci ha insegnato esistono specifiche tipologie molecolari del carcinoma gastrico, con un differente profilo immunogenico. Un altro interessante dato è che nella scala relativa al carico mutazionale nei tumori solidi, il carcinoma gastrico si attesta tra le prime posizioni. Inoltre, l’espressione di PD-L1 e PD-L2 è elevata nella patologia specifica. Lo studio sito-specifico KEYNOTE 012 testa un farmaco PD-L1 inibitore (pembrolizumab somministrato alla dose di 10 mg/Kg ogni 2 settimane) in pazienti con malattia gastrica avanzata. Tra le caratteristiche di inclusione nello studio ricordiamo le buone condizioni generali (ECOG PS 0-1) ed il precedente trattamento per malattia avanzata (il 50% dei pazienti aveva ricevuto almeno 3 linee di terapia). Necessaria inoltre la positività per PD-L1. Endpoint primario, coerente con il disegno di fase Ib, era la safety e la tolleranza. In un tempo molto breve, nello studio di Muro et al presentato preliminarmente all’ESMO 2015, sono stati arruolati 39 pazienti (19 di origine asiatica e 20 di etnia caucasica). La tolleranza al trattamento è stata molto buona: pochi effetti collaterali avevano un’incidenza superiore al 10% (ipotiroidismo, fatigue e calo dell’appetito). Anche gli effetti collaterali immuno-mediati hanno avuto un’incidenza trascurabile. Molto interessante il tasso di risposta, comunque lo si consideri: sia stabilito dagli investigatori (30% nella coorte caucasica, 37% in quella asiatica) che confermato dalla revisione ‘blinded’ indipendente (21% nella coorte caucasica, 24% in quella orientale), peraltro spesso corrispondente ad una lunga durata del controllo di malattia (circa 40 settimane). La sopravvivenza mediana nei pazienti trattati ha superato gli 11 mesi. Mentre la schiera degli immunoterapici nel carcinoma gastrico si arricchisce di un importante protagonista, rimane da stabilire il cut-off della selezione immunoistochimica per PD-L1, riflettere sulla gestione delle pseudo-progressioni nella pratica clinica e raccogliere informazioni sulla predittività di risposta in caso di pregressa infezione batterica (Helicobacter Pilory) o virale (EBV).

La strategia di trattamento nel carcinoma della prostata in fase di resistenza alla castrazione rimane non del tutto definita e l’assenza di fattori predittivi non rende chiaro il sequenziamento ottimale delle diverse opzioni di trattamento disponibili. In questo studio è stato esplorato il significato prognostico di una precoce riduzione del PSA, durante terapia ormonale. Tutti i pazienti erano stati arruolati in studi clinici ed avevano ricevuto abiraterone, enzalutamide o orteronel. La risposta al trattamento veniva eseguita in accordo ai criteri PCWG 2. Era stata inoltre eseguita una determinazione precoce, a 28 giorni, dei valori del PSA. La correlazione tra il valore del PSA dopo 28 giorni di trattamento e rPFS ed OS è stata determinata in accordo al modello di Cox. Lo studio dimostra come la riduzione precoce del PSA sia un fattore prognostico indipendente di outcome. La sua precoce riduzione si associava ad un prolungamento della rPFS e di OS. Questo parametro potrebbe pertanto supportare il clinico nel processo di ‘decision making’.