Anno XIV – numero 580 – 26 aprile 2016

Lo studio riporta i dati di uno studio randomizzato che ha utilizzato un inibitore delle tirosin-chinasi con effetto antiangiogenico, il cediranib, in combinazione alla chemioterapia con carboplatino-paclitaxel e come mantenimento al termine della stessa nelle pazienti con recidiva platino-sensibile di carcinoma dell’ovaio. Lo studio riporta un aumento significativo della sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti che ricevono l’antiangiogenico rispetto a quelle trattate con la sola chemioterapia. Il dato di sopravvivenza globale non è ancora maturo, ma i risultati mostrano un vantaggio a favore del braccio sperimentale, anche se la differenza non raggiunge la significatività statistica. È il secondo studio randomizzato che conferma l’efficacia di un antiangiogenico in combinazione alla chemioterapia nel trattamento della recidiva platino-sensibile di carcinoma dell’ovaio. La tossicità del cediranib ricalca quella degli inibitori orali delle tirosin-chinasi con un profilo di tossicità prevalentemente gastroenterico che ha comportato, durante il disegno dello studio, ripetuti emendamenti sulla dose. Questo è il decimo studio randomizzato in 3 anni che documenta l’efficacia di un antiangiogenico nel tumore dell’ovaio in tutti i setting di malattia in cui è stato utilizzato.

Le linee guida AIOM, nell’edizione 2015, raccomandano come trattamento di prima linea dei pazienti con NSCLC avanzato caratterizzato dalla mutazione attivante di EGFR un inibitore di tirosino-chinasi di EGFR (gefitinib o erlotinib o afatinib), senza esplicita preferenza per l’uno o l’altro di tali farmaci. Tale raccomandazione si basa anche sull’assenza di confronti diretti tra i singoli farmaci e l’evidenza presa in considerazione dai panelist è stata, quindi, quella rappresentata dagli studi di confronto di ciascuno degli inibitori vs. la chemioterapia con platino. Lo studio LUX Lung 7, presentato qualche mese fa all’ESMO di Singapore e appena pubblicato in extenso su Lancet Oncology, colma almeno in parte questa carenza di confronti diretti, in quanto confrontava, sebbene con un intento dichiaratamente ‘esploratorio’, gefitinib ed afatinib. Lo studio prevedeva tre endpoint primari: la sopravvivenza libera da progressione, il tempo al fallimento del trattamento e la sopravvivenza globale. Il risultato, statisticamente significativo in sopravvivenza libera da progressione, documenta però un risultato molto simile con i due farmaci in termini di mediana. Più ‘netta’ in assoluto è la differenza a favore di afatinib in termini di tempo al fallimento del trattamento, endpoint ‘condizionato’ dalla decisione del medico di continuare eventualmente il trattamento anche oltre la definizione formale di progressione e metodologicamente ‘indebolito’ dal disegno dello studio che era in aperto e non in cieco. I dati di sopravvivenza globale, infine, nonostante fosse anche questa tra gli endpoint primari dello studio, non erano ancora maturi al momento dell’analisi eseguita per la pubblicazione del risultato. In conclusione, la pubblicazione di Lancet Oncology offre la possibilità, qualche mese dopo la discussione scientifica sollevata dalla presentazione dei dati a Singapore, di commentare punti di forza e punti di debolezza del confronto diretto tra gefitinib ed afatinib avendo a disposizione il lavoro ‘in extenso’.

Non c’è dubbio che la qualità di vita (QoL) rappresenti un endpoint importante in oncologia, riconosciuto rilevante sia dalle autorità regolatorie che dalle società scientifiche. Sono molte le sperimentazioni cliniche nelle quali la QoL è tra gli endpoint dello studio, ma la sua corretta valutazione pone numerose problematiche metodologiche. In questo breve paper recentemente pubblicato nella sezione ‘Statistics in brief’ del Journal of Clinical Oncology, Bonnetain e colleghi passano rapidamente in rassegna alcune delle principali problematiche legate alla valutazione e all’interpretazione dei risultati di QoL. Gli autori sottolineano la difficoltà di gestire le numerose dimensioni esplorate dai più comuni strumenti di misurazione (con ovvie ripercussioni sul numero di test statistici e sul rischio di risultati falsi positivi) e ricordano anche la necessità di identificare le differenze clinicamente rilevanti nei punteggi, al fine di saper interpretare le eventuali differenze statisticamente significative anche dal punto di vista della rilevanza clinica. Non poteva poi mancare la discussione del problema della gestione dei dati mancanti, inevitabile specialmente negli studi condotti in setting di malattia dalla prognosi a volte infausta a breve-medio termine. Chi ha esperienza nella conduzione di studi sulla QoL in oncologia sa bene che i dati si prestano a molte differenti possibilità di presentazione (es. proporzione di pazienti ‘rispondenti’, cambiamento nel tempo del punteggio rispetto al valore di partenza, descrizione del ‘tempo al deterioramento’ del punteggio). Ciascuna delle suddette modalità ha i suoi punti critici e i suoi punti di forza. Gli autori invocano però la necessità di standardizzare la presentazione dei risultati, anche per facilitare l’interpretazione da parte dei lettori e favorire la valutazione della qualità di vita nell’interpretazione ‘complessiva’ dell’outcome di un trattamento.

Già era conosciuto il ruolo prognostico sfavorevole dei bassi livelli di vitamina D nel sangue in diversi tumori solidi in fase metastatica (tumore della mammella, del polmone, del colon-retto e della prostata). Questo studio ha evidenziato che bassi livelli di vitamina D nel sangue al momento della chirurgia radicale per tumore della prostata sono predittivi di caratteristiche patologiche sfavorevoli dello stesso tumore prostatico. Questa osservazione da validare prospetticamente potrebbe rappresentare il razionale biologico e clinico per uno studio di supplementazione con vitamina D in uomini dopo i 60 anni.

Il trattamento chemioterapico con schema includente la bleomicina rimane l’opzione farmacologica più validata nei tumori germinali. Il rischio di tossicità respiratoria ad esso correlato rimane una delle principali limitazioni al suo impiego clinico. Gli autori presentano dati retrospettivi ricavati da un database danese su pazienti che in un arco temporale compreso tra il 1984 ed il 2007 avevano ricevuto lo schema chemioterapico BEP per un tumore germinale. 565 pazienti sono stati analizzati con l’intento di identificare possibili fattori di rischio per tossicità respiratoria. Tutti i pazienti avevano ricevuto test di funzionalità respiratoria al basale, durante e al termine del follow-up. La riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio corretta per emoglobina è risultata significativa al termine del trattamento (11,1% p < 0,001), ma ritornava ai valori pretrattamento dopo un follow-up mediano di 3 anni. Lo studio ha identificato alcuni fattori di rischio per peggioramento delle prove di funzionalità respiratoria durante il follow-up quali una chirurgia sul polmone, fenomeni di tromboembolismo polmonare, l’abitudine al fumo e la classe di rischio ‘poor’ mentre la malattia mediastinica, la presenza di metastasi polmonari, la dose di cisplatino e etoposide erogata e l’età non presentavano alcun significato.