Anno XIV – numero 579 – 19 aprile 2016

Negli ultimi decenni, i progressi nel campo del controllo della nausea e del vomito, sicuramente tra gli effetti collaterali più temuti e più importanti in termini di impatto sulla qualità di vita dei pazienti sottoposti a terapia anti-tumorale, sono stati notevoli. Sulla vetrina delle pagine del New England Journal of Medicine, Matti Aapro e Rudolph M. Navari pubblicano una review completa ed aggiornata sull’argomento. In una survey condotta nel 2014 dall’American Society of Clinical Oncology, medici e pazienti hanno votato gli antiemetici come uno dei 5 principali progressi in 50 anni di moderna oncologia medica. Gli autori descrivono le basi fisio-patologiche e i risultati ottenuti con le categorie di farmaci oggi raccomandate dalle linee guida internazionali. L’articolo ricorda anche che, nonostante gli indubbi progressi in termini di controllo della nausea e di riduzione (in molti casi totale) del vomito, la nausea rimane un importante problema, spesso controllato in maniera subottimale, e rimane quindi un importante argomento di ricerca clinica. Gli autori sottolineano anche che, per molti dei nuovi farmaci antitumorali recentemente approvati, in alcuni casi anche caratterizzati da incidenza relativamente comune di nausea, esistono pochi studi dedicati alla individuazione della miglior profilassi.

La recente pubblicazione sul New England Journal of Medicine di Buckner e colleghi riporta i risultati a lungo termine di un importante studio randomizzato dedicato ai pazienti con glioma (astrocitoma, oligoastrocitoma, oligodendroglioma). Erano eleggibili pazienti con glioma di grado 2, con età inferiore a 40 anni e resezione incompleta, oppure con età superiore a 40 anni indipendentemente dall’entità della chirurgia. Lo studio confrontava la sola radioterapia con la radioterapia seguita da trattamento chemioterapico di combinazione (procarbazina, CCNU e vincristina) e il follow-up a lungo termine (follow-up mediano di 12 anni) dimostra un netto beneficio in termini di prolungamento dell’aspettativa di vita con l’aggiunta della chemioterapia. È notevole sottolineare che, a 10 anni dalla randomizzazione, gli autori riportano un incremento assoluto del 20% dei pazienti vivi: 40% con la sola radioterapia e 60% con l’aggiunta della chemioterapia.

L’articolo metanalizza 13 pubblicazioni su 12.000 pazienti con carcinoma dell’ovaio per valutare come il residuo di malattia lasciato alla chirurgia primaria impatta sulla prognosi delle pazienti. Si conferma per l’ennesima volta un dato oramai noto: le pazienti in cui la malattia residua è macroscopicamente assente hanno una mediana di sopravvivenza di 70 mesi rispetto ai 40 delle pazienti con residuo di malattia > 1 cm. All’interno del gruppo di pazienti con residuo di malattia < 1 cm le pazienti con tumore < 0,5 cm hanno un vantaggio di sopravvivenza di 13 mesi rispetto a quelle con residuo di malattia > 0,5 cm. Ma il dato più interessante è che le pazienti con residuo < 1 cm hanno comunque 10 mesi di sopravvivenza in più rispetto a quelle con residuo > 1 cm, a significare che anche questo gruppo trae vantaggio dalla chirurgia primaria rispetto alle pazienti non operate completamente. Questa è l’ennesima metanalisi che conferma il ruolo decisivo della chirurgia primaria nel trattamento del carcinoma dell’ovaio. I gruppi prognostici che si definiscono rispetto al residuo sono le pazienti con malattia macroscopicamente pari a 0, le pazienti con residuo < 0,5 cm e le pazienti con residuo < 1 cm. Questi 3 gruppi hanno sopravvivenze progressivamente inferiori all’aumentare del residuo di malattia, ma tutte comunque superiori al gruppo di pazienti con residuo sub ottimale > 1 cm e non operate.

Il carcinoma dell’urotelio in fase avanzata e refrattario a chemioterapia contenente platino presenta al momento prognosi molto sfavorevole e limitate opzioni di trattamento. La speranza di vita in questa fase di malattia rimane di pochi mesi e la vinflunina o il taxolo rimangono gli unici agenti disponibili ma con efficacia molti limitata. Evidenze preliminari autorizzano a guardare con fiducia al possibile ruolo degli anti PD-1 e PD-L1, in particolare atezolizumab, pembrolizumab e durvalumab. Questo studio di fase 2 ha testato in una popolazione esigua di 23 pazienti, tutti platino resistenti, l’efficacia di afatinib. L’obiettivo primario era la PFS a 3 mesi che è stata registrata nel 21,7%. Il dato più interessante dello studio è stato però la correlazione tra amplificazione di HER2 e/o mutazione somatica di ERBB3 e l’efficacia terapeutica. Nei pazienti presentanti tali alterazioni la PFS era nettamente migliore e raggiungeva una significatività statistica rispetto a quelli senza alterazioni.
Questo studio rafforza il convincimento che la famiglia ErbB possa giocare un ruolo non trascurabile nel carcinoma dell’urotelio e potrebbe aprire interessanti prospettive terapeutiche.

I GIST avanzati (non resecabili), i tumori mesenchimali più frequenti nel tratto gastroenterico, costituiscono un esempio di malattia oncologica nella quale il driver è facilmente identificabile (mutazioni attivanti il gene cKIT sono presenti nell’80% dei casi). Le evidenze derivate dai risultati dei trial clinici randomizzati, riportate anche nelle più recenti linee guida AIOM, hanno consentito di stabilire una sequenza terapeutica per questa malattia: utilizzo di imatinib mesilato in prima linea di terapia, seconda linea con raddoppio della dose del farmaco ovvero trattamento con sunitinib, trattamento di terza linea con regorafenib (studio GRID, Lancet 2013) lasciando aperta la strada ad un possibile rechallenge di imatinib (studio RIGHT, Lancet Oncol 2013). Il recente trial di fase II randomizzato transalpino ha confrontato un trattamento con l’inibitore multitarget pazopanib somministrato alla dose di 800 mg/die e terapia di supporto vs la sola terapia di supporto in pazienti pretrattati con almeno due linee terapeutiche. Endpoint primario dello studio era la investigator-assessed PFS nella popolazione intention-to-treat; era consentito il crossover per i pazienti randomizzati alla sola terapia di supporto che potevano ricevere pazopanib al momento della progressione.
Sebbene il trattamento con pazopanib abbia dimostrato un vantaggio statisticamente significativo in PFS mediana, il corrispondente beneficio clinico è limitato e complessivamente non particolarmente rilevante (circa 1 mese). Inoltre, mancano convincenti fattori predittivi di risposta che permetterebbero di selezionare i pazienti con potenziale maggiore beneficio dal trattamento (vedi dati sulla concentrazione plasmatica steady-state del farmaco e quelli sulla genesi di ipertensione come possibili fattori predittivi).