Anno XIV – numero 578 – 12 aprile 2016

I dati sui pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV e con riarrangiamento di Alk, con localizzazioni cerebrali trattati nell’ambito dello studio ASCEND 1, confermano quanto è ormai abbastanza assodato per gli inibitori di Alk di seconda generazione e che li distingue da crizotinib, ossia la loro attività su quella che è una sede difficile da trattare e frequente sede di progressione per questi pazienti. In particolare, dei 94 pazienti con metastasi cerebrali 11 avevano malattia misurabile e, di questi, per 6 si è registrata una risposta parziale in tale sede.
Sulla base di dati indiretti derivanti dagli studi sull’intera popolazione, sia per ceritinib che per alectinib (altro Alk inibitore di nuova generazione), esistono in corso studi dedicati a pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato e con riarrangiamento di Alk in caso di localizzazioni secondarie cerebrali o leptomeningee.

Nel capitolo dedicato alla prevenzione secondaria, le linee guida AIOM (edizione 2015) sottolineano che “sussistono ancora dubbi sulla generalizzabilità dei risultati degli studi di screening mediante TC a basse dosi al di fuori di studi clinici o di programmi dedicati condotti presso istituzioni con adeguata esperienza, e non si ritiene ancora possibile modificare l’attuale situazione della prevenzione secondaria nella realtà del nostro Paese”. Peraltro, continuano le linee guida AIOM, “nei pazienti a rischio elevato (> 50 anni, > 20 sigarette/die e lunga esposizione), dovrebbe essere presa in considerazione la partecipazione a studi clinici o programmi dedicati condotti presso istituzioni con elevato volume e adeguata esperienza”. In questo scenario per certi aspetti ancora controverso, il lavoro pubblicato su Lancet Oncology, basato su un’analisi retrospettiva dei dati dello studio NLST, offre interessanti spunti di discussione relativi anche all’intervallo ottimale di screening: se la TC basale è risultata negativa, il rischio di diagnosticare un tumore del polmone al controllo annuale successivo e di morire di tumore del polmone è significativamente inferiore (nonché basso in termini assoluti). Gli autori si domandano quindi se sia veramente utile, nell’ambito dei programmi di screening, prevedere la ripetizione annuale della TC nei soggetti risultati negativi all’esame basale, oppure se, in considerazione delle difficoltà logistiche e dei danni associati alla ripetizione dell’esame, non vadano considerati intervalli più distanziati tra un esame e l’altro.

Nonostante il miglioramento della sopravvivenza ottenuto con le terapie a bersaglio molecolare in pazienti affetti da carcinoma a cellule chiare del rene, si osservano notevoli differenze in termini di risposta ai trattamenti e di prognosi fra la popolazione afro-americana e i pazienti di razza bianca americana non-ispanica. Tale disparità è da ricondurre almeno in parte alla diversa genomica razziale e biologia tumorale. In questo studio è stato evidenziato come la popolazione afro-americana presenta un minor tasso di mutazioni nel gene VHL e una maggior frequenza di carcinoma a cellule chiare sottotipo molecolare B, associati ad una prognosi peggiore, oltre che una ridotta attivazione dei pathway di HIF e VEGF con conseguente potenziale minor risposta alle terapie molecolari. La minor attività delle terapie anti-angiogeniche insieme ad altri fattori, quali il ritardo nella diagnosi e, conseguentemente, nell’avvio del trattamento e l’appropriatezza del percorso di cura possono giustificare perché in presenza di un carcinoma renale avanzato la popolazione afro-americana abbia una minore speranza di vita rispetto a quella bianca.

La radioterapia convenzionale (C-RT) è tipicamente impiegata per il trattamento del tumore della prostata localizzato e richiede da 40 a 45 sedute in 8-9 settimane (1,8-2 Gy a seduta). Studi clinici suggeriscono che un ipofrazionamento (riduzione delle sedute con incremento della dose per singolo trattamento) possa produrre outcome molto simili. L’obiettivo dello studio di Lee et al. (J Clin Oncol 2016) è valutare l’efficacia e la non inferiorità in termini di DFS del trattamento radioterapico ipofrazionato (H-RT) in pazienti con tumore della prostata a basso rischio. 1.092 pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1 a ricevere H-RT vs C-RT. La DFS a 5 anni è risultata pressoché sovrapponibile nei due bracci di trattamento (85,3% vs 86,3%). La riduzione del numero delle sedute da 41 a 28 con outcome simili al trattamento tradizionale è senz’altro conveniente sia per il paziente che dal punto di vista dei costi, a fronte di un incremento delle tossicità gastro-intestinali e genito-urinarie di grado 2 e 3 tardive. In clinica è da ricordare come nella malattia localizzata a basso rischio una strategia osservazionale di sorveglianza attiva viene sempre più considerata in alternativa ad una trattamento attivo sia esso chirurgico o radioterapico.

La determinazione del riarrangiamento del gene ALK, che codifica per la proteina alterata ed attivante ALK con funzione tirosino-chinasica, è una tappa diagnostico-predittiva obbligatoria nella pratica quotidiana per l’identificazione dei pazienti con NSCLC in stadio avanzato per i quali il trattamento con inibitore di ALK risulta significativamente più efficace rispetto alla chemioterapia. La tecnica FISH è stata inizialmente adottata come il ‘gold standard’ metodologico sulla base degli studi clinici con il primo inibitore di ALK (crizotinib). Tuttavia, si tratta di una tecnica di laboratorio spesso indaginosa, relativamente costosa e che richiede soprattutto patologi e/o biologi particolarmente esperti nell’identificare gli ‘spot’ nei nuclei delle cellule neoplastiche riarrangiate (≥ 15% su almeno 50 cellule neoplastiche) in campo scuro su materiale spesso costituito da piccole biopsie o preparati citologici. Essendo la proteina ALK completamente assente nel tessuto polmonare normale, è apparso piuttosto intuitivo che anche metodiche (es. immunoistochimica/IHC o RT-PCR) in grado di evidenziare la presenza della proteina aberrante ALK in cellule neoplastiche potessero apportare alcuni vantaggi nella determinazione, anche indiretta, del riarrangiamento di ALK. Dal momento che la maggior parte degli studi non ha ad oggi dimostrato che il numero di cellule riarrangiate in FISH o il tipo di riarrangiamento del gene ALK (EML4 o altri partner di fusione) mediante RT-PCR possa significativamente impattare in una diversa risposta clinica agli inibitori di ALK, la metodica IHC è stata da subito investigata come una potenziale tecnica alternativa altrettanto valida, più rapida e maneggevole (visione al microscopio ottico e facilità di confronto su immagini con altri patologi), nonché meno costosa rispetto alla FISH. Il vero problema dell’IHC applicata alla determinazione di ALK nel NSCLC è rappresentato dai bassi livelli di proteina che si possono evidenziare con i vari cloni di anticorpo primario anti-ALK attualmente in commercio (ALK1 DAKO, 5A4 Novocastra, 1A4 Origene, D5F3 Cell Signaling Technology). Questo rende a volte difficile l’identificazione dei casi ALK-positivi, soprattutto agli occhi di patologi generalisti e quindi anche meno ‘sensibili’ rispetto a colleghi esperti in campo di patologia neoplastica polmonare. Il test diagnostico recentemente introdotto da Ventana/Roche (Ventana Medical Systems, Tucson, Arizona) ha il vantaggio di aver incorporato un clone molto sensibile (D5F3) insieme ad un kit di amplificazione molto performante (OptiView) per ottenere un kit caratterizzato da elevata sensibilità ed ottima specificità nell’identificazione del paziente con NSCLC ALK-positivo.
I risultati dello studio di Marchetti e colleghi sono importanti perché dimostrano in modo robusto (1.031 casi di adenocarcinoma polmonare con disponibilità di metodiche IHC, FISH e di NGS) la validità del test IHC VENTANA ALK (D5F3) CDx rispetto ad un test standard di IHC con il clone 5A4, peraltro un clone che ha presentato ottime performance in precedenti studi ed in particolare nel recente lavoro multicentrico ETOP (Blackhall FH, et al. J Clin Oncol 2014;32:2780-7).
Nel confronto con i risultati FISH, sensibilità e specificità dei 2 cloni appaiono abbastanza sovrapponibili, mentre il valore predittivo positivo del test IHC VENTANA ALK (D5F3) CDx è significativamente superiore (93,8% vs 63,8%) rispetto al clone 5A4. Di fatto, il test IHC VENTANA ALK (D5F3) CDx rende pressoché inutile la conferma del risultato IHC mediante tecnica FISH. Infatti, mentre questo test risulta facilmente utilizzabile dai patologi con score dicotomico positivo/negativo, il clone 5A4 rende necessaria la conferma FISH nei casi di positività debole o intermedia (1+ e 2+) nel contesto di un sistema di score che prevede 4 categorie (intensità di espressione negativa/0, debole/1+, moderata/2+, forte/3+).
Un ulteriore merito dello studio di Marchetti e colleghi è l’analisi dettagliata dei loro 5 casi con discordanza IHC/FISH insieme a quelli pubblicati in precedenza in letteratura. Dopo revisione della letteratura, la frequenza di casi discordanti tra IHC e FISH è risultata pari a 1,2%. Infine, gli Autori suggeriscono un nuovo algoritmo per la determinazione del riarrangiamento di ALK nel NSCLC. In particolare, in caso di negatività IHC con test IHC VENTANA ALK (D5F3) CDx o con altri cloni in presenza di caratteristiche clinico-patologiche favorenti una positività per ALK (età giovane, pattern istologico misto con componente cribriforme o ‘ad anello con castone’, doppia espressione per TTF-1 e p63), gli Autori suggeriscono di validare comunque la negatività IHC con la tecnica FISH. Altrettanto, in caso di negatività FISH eseguita come test di conferma in un caso inizialmente presentante moderata espressione (positività 2+) con tecnica IHC con cloni ALK convenzionali, gli Autori raccomandano l’esecuzione di un test di NGS per non rischiare di perdere nessun paziente potenzialmente ALK-positivo.