Anno XIV – numero 577 – 5 aprile 2016

Dopo trattamento radioterapico (RT) esclusivo per adenocarcinoma della prostata in fase localizzata ma a rischio medio-alto il tasso di fallimento a 5 anni per recidiva biochimica e clinica è di circa il 30%. Questo studio randomizzato di fase 3 ha valutato la combinazione di RT pelvica esclusiva a tre differenti dosi (70-74 e 78 Gy) con deprivazione androgenica concomitante ed adiuvante rispetto alla sola RT esclusiva. Il trattamento ormonale veniva condotto per una durata complessiva di 6 mesi. Lo studio multicentrico internazionale ha arruolato oltre 800 pazienti in un periodo di tempo compreso dal 2001 al 2008. Ad un follow-up mediano superiore ai 7 anni, lo studio ha dimostrato una superiorità in favore del braccio di combinazione in termini di sopravvivenza libera da progressione biochimica (HR 0,52) e PFS clinica (HR 0,63) in maniera indipendente dalla dose di RT erogata. Non ancora disponibili dati di sopravvivenza globale.
Questo studio supporta, in analogia con quanto già dimostrato nella malattia localmente avanzata, l’attuazione di una combinazione di RT e deprivazione androgenica nella malattia a rischio intermedio-alto di recidiva. In accordo con i dati disponibili in letteratura rimane ancora da stabilire la durata ottimale del trattamento ormonale.

Un altro tassello si aggiunge ai dati recentemente pubblicati per il carcinoma polmonare e l’impiego dei farmaci ad azione immunomodulatrice. In questo caso vengono presentati i risultati dello studio POPLAR che vede l’impiego di atezolizumab (anti PDL-1, a differenza dei due farmaci che hanno già ottenuto un’approvazione FDA, PD-1 inibitori, nivolumab e pembrolizumab).
Un totale di 287 pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato vengono randomizzati a ricevere atezolizumab o docetaxel dopo progressione da trattamento chemioterapico contenente platino. Il farmaco viene quindi sviluppato sull’intera popolazione di pazienti con NSCLC (senza distinzioni istologiche) ma con una valutazione al basale non solo dell’espressione di PDL-1 sulle cellule tumorali (TC3 ≥ 50%, TC2 ≥ 5% e <50%, TC1 ≥ 1% e < 5%, e TC0 < 1%) ) ma anche dell’infiltrato cellulare (IC3 ≥ 10%, IC2 ≥ 5% e < 10%, IC1 ≥ 1% e < 5%, e IC0 < 1%), avendo come primary end point l’overall survival nella popolazione intention-to-treat e nei sottogruppi di pazienti in base alle caratteristiche molecolari. Viene riportata una OS nell’intera popolazione pari a 12,6 mesi (IC 95%: 9,7-16,4) per atezolizumab versus 9,7 mesi (IC 95%: 8,6-12,0) per docetaxel (hazard ratio [HR] 0,73 [IC 95%: 0,53-0,99]; p=0,04). Un dato ancora più robusto emerge in relazione all’espressione di PDL-1 (TC3 o IC3 HR 0,49 [IC 95%: 0,22-1,07; p=0,068], TC2/3 o IC2/3 HR 0,54 [IC 95%: 0,33-0,89; p=0,014], TC1/2/3 o IC1/2/3 HR 0,59 [IC 95%: 0,40-0,85; p=0,005], TC0 e IC0 HR 1,04 [IC 95%: 0,62-1,75; p=0,871]). Anche per questo farmaco viene confermata una buona tollerabilità al trattamento.
Quello che può sembrare solo l’ennesimo dato di efficacia di questa categoria di farmaci nell’oncologia toracica è invece un dato aggiunto, soprattutto per quanto riguarda la definizione del miglior sottogruppo di pazienti da trattare.

Nessuna terapia adiuvante è al momento validata nel setting adiuvante dopo nefrectomia per carcinoma renale. In passato alcuni studi randomizzati hanno valutato il ruolo di citochine, quali interferon-alfa e interleukina-2 nonché di vaccini senza dimostrare alcun vantaggio in termini di outcome clinico. Lo studio pubblicato da Haas et al è il primo dei trials disegnati con agenti antiangiogenici ad aver raggiunto un adeguato periodo di osservazione. Lo studio prevedeva una randomizzazione 1:1:1 tra sorafenib, sunitinib e placebo. Obiettivo primario era la sopravvivenza libera da malattia. In un periodo di tempo compreso tra il 2006 ed il 2010, 1.943 pazienti le cui caratteristiche erano estremamente eterogeneee per stadio ed istologia sono stati arruolati. Dopo un periodo medio di follow-up di 5,8 anni nessuna differenza è stata rilevata tra i 3 bracci di trattamento in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale. Rilevante il tasso di sospensione del trattamento (45%) nei due bracci con TKIs per eventi avversi. L’eterogeneità della popolazione in studio non ha certamente favorito l’ottenimento dell’obiettivo per il quale il trial era stato disegnato, in tal senso i risultati di altri studi condotti in popolazioni e con TKIs differenti potrebbero arrivare a risultati si spera più positivi. Molta attenzione viene posta al potenziale impiego delle nuove immunoterapie quali il nivolumab anche nel setting adiuvante.

L’emergere dell’immunoterapia in alcune patologie oncologiche e la sua conferma di efficacia in altre porta con sé una serie di problematiche che sono tuttora oggetto di studio. Fra queste sicuramente la metodica di valutazione della risposta che viene affrontata in questa pubblicazione. Lo studio valuta infatti le risposte considerate “atipiche” e il loro rapporto con il tempo di sopravvivenza in pazienti affetti da melanoma trattati con pembrolizumab. Le risposte “ tipiche” sono state definite da revisione centralizzata che si è avvalsa degli immune-related criteria (irC) (insieme ai RECIST 1.1) in pazienti seguiti da un tempo uguale e/o superiore alle 28 settimane (ossia circa il 50% della popolazione in studio). Emerge una chiara discrepanza fra le due metodiche di valutazione: tra i pazienti con sopravvivenza ≥ 12 settimane il 14% veniva classificato come PD con i RECIST 1.1 ma non con irC e il 37,5% dei pazienti sopravviventi a due anni veniva inquadrato come PD da RECIST 1.1 ma non con irC. Esiste pertanto una chiara sottostima delle risposte con il solo impiego dei criteri RECIST, che andrà ulteriormente verificato (anche in altre patologie).

Non è ancora chiaro quanto le complicanze cardiovascolari derivanti dai trattamenti eseguiti per una determinata patologia tumorale possano impattare sulla sopravvivenza dei pazienti guariti dal tumore.
Questo paper riveste particolare importanza proprio perché rappresenta uno studio retrospettivo di coorte che ha incluso più di 36.000 pazienti adulti sopravvissuti dopo almeno due anni dalla diagnosi comparato con un gruppo di controllo di individui non affetti da tumore ‘matched’. Il primo dato che emerge è come i lungo-sopravviventi da mieloma multiplo, carcinoma del polmone, linfoma non Hodgkin e tumore della mammella presentino un rischio significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo di aver sviluppato una malattia cardiovascolare. Al contrario, i lungo-sopravviventi con storia di tumore della prostata sembrano aver sviluppato con un’incidenza minore rispetto al gruppo di controllo malattie cardiovascolari. Il dato particolarmente interessante è che la sopravvivenza globale dei pazienti lungo-sopravviventi che sviluppano malattie cardiovascolari nei due anni successivi la diagnosi di tumore è risultata significativamente inferiore rispetto a quella dei pazienti che non hanno sviluppato malattie cardiovascolari. Da questo studio emerge l’importanza della branca dell’oncologia e della cardiologia che si occupa di prevenzione delle malattie cardiovascolari nei pazienti oncologici. Risulta fondamentale un approccio multidisciplinare di tipo cardiologico ai pazienti oncologici dal momento della diagnosi di malattia che possa continuare anche nel periodo di follow up della malattia oncologica.