Anno XIV – numero 574 – 15 marzo 2016

L’articolo valuta in maniera critica e dettagliata i cambiamenti nello sviluppo di anticorpi monoclonali nella sfera dell’immunoterapia, identificando i cambiamenti che riguardano (o dovrebbero riguardare) il disegno degli studi di fase I. Indirettamente vengono affrontate tutte le tematiche di maggiore interesse (e maggiormente controverse) per quanto riguarda questi farmaci, non solo negli ‘early development trials’, quali la massima dose tollerata (e quindi indirettamente il profilo di tollerabilità), il ‘sample size’ (e quindi la selezione dei pazienti), la valutazione di efficacia (e quindi i criteri di valutazione della risposta). Una disamina ben fatta, che ha come scopo l’ottimizzazione degli studi di fase I per gli anticorpi monoclonali-immunocheckpoints, ma in realtà affronta tutte le tematiche di rilievo per queste molecole e il loro sviluppo e impatto clinico.

Lo studio francese, appena pubblicato su JCO ma già presentato a congresso qualche tempo fa, ha valutato l’efficacia dell’impiego della CGA (comprehensive geriatric assessment) per la scelta del trattamento nei pazienti anziani con NSCLC avanzato. L’ipotesi dello studio era che la scelta (tra combinazione contenente carboplatino, docetaxel come agente singolo e sola terapia di supporto) in funzione della valutazione geriatrica potesse garantire un miglior outcome rispetto alla scelta tra i vari trattamenti basata sulla “semplice” classificazione dei pazienti in base all’età e al performance status. Lo studio era disegnato con un endpoint primario inusuale, il tempo al fallimento del trattamento: non sono state evidenziate differenze significative né in questo endpoint né in sopravvivenza globale. Da questo punto di vista, lo studio è deludente. Va segnalato tuttavia che l’assegnazione del trattamento in base alla valutazione geriatrica ha comportato il ricorso alla sola terapia di supporto in quasi un quarto dei pazienti (contro lo 0% del braccio standard) e una percentuale più che dimezzata di casi trattata con il docetaxel agente singolo (65% vs 31%): tali differenze si sono tradotte in una riduzione significativa delle tossicità e delle interruzioni del trattamento a causa della tossicità.

Lo studio GeparSepto rappresenta l’ennesimo sforzo multicentrico tedesco nel setting neoadiuvante del carcinoma mammario. Il protocollo prevedeva in primis la dimostrazione della non inferiorità del nab-paclitaxel, rispetto alla formulazione classica del paclitaxel, in termini di risposte patologiche complete e poi, in caso di non inferiorità dimostrata, prevedeva anche il confronto formale in termini di superiorità, risultato positivo a favore del farmaco sperimentale (38% di risposte patologiche complete rispetto a 29%). La dose del nab-paclitaxel è stata ridotta, durante lo studio, da 150 a 125 mg/m² settimanali per migliorare la tollerabilità: il farmaco sperimentale, anche alla dose ridotta, è risultato associato ad una incidenza più elevata di neuropatia periferica. Gli autori, nelle conclusioni dell’articolo di Lancet Oncology, sottolineano che i risultati presentati potrebbero supportare la sostituzione del paclitaxel tradizionale con il nab-paclitaxel nel setting neoadiuvante: ad oggi, il nab-paclitaxel è approvato per il trattamento delle pazienti con carcinoma della mammella metastatico.

In questo studio randomizzato di fase II che ha valutato l’efficacia e la tollerabilità di docetaxel in monoterapia ed in combinazione con ramucirumab (anti-VEGF-R2 Ab) o icrucumab (anti-VEGF-R1 Ab) in pazienti affetti da carcinoma uroteliale avanzato o metastatico in progressione durante o entro 12 mesi da regimi di chemioterapia a base di platino, la combinazione docetaxel + ramucirumab è risultata superiore in termini di PFS (endpoint primario dello studio). Non sono disponibili i dati di OS. La popolazione di pazienti studiata è rappresentata da soggetti pretrattati per i quali non sono disponibili standard terapeutici di riferimento oltre alla vinflunina e con aspettativa di vita inferiore a 12 mesi. In questo setting recenti dati di immunoterapia sembrano promettenti. Lo studio potrebbe rivalutare il ruolo degli inibitori dell’angiogenesi in combinazione con la chemioterapia dove esperienze precedenti con farmaci biologici (sunitinib, pazopanib) hanno dato risultati negativi. Il fermento a cui si assiste nel filone di ricerca che coinvolge queste patologie quasi orfane porterà verosimilmente a nuove possibilità di cura.

Il beneficio dell’aggiunta di oxaliplatino al regime a base di fluorouracile più acido folinico nella terapia adiuvante del tumore del colon è consolidato nello stadio III ma non nello stadio II. Il presente paper rappresenta una pooled analysis comprendente più di 20.000 pazienti inclusi in studi di fase III randomizzati nel setting adiuvante del tumore del colon e inseriti nel data base ACCENT. Da questa analisi si evince che: l’aggiunta dell’oxaliplatino riduce in maniera significativa il rischio di ricaduta di malattia entro i primi 14 mesi post trattamento nello stadio II ed entro i primi 4 anni post trattamento nello stadio III; riduce inoltre il rischio di morte dal secondo al sesto anno post trattamento nello stadio III; al contrario l’aggiunta dell’oxaliplatino non ha dimostrato di ridurre il rischio di morte nello stadio II. Da questa analisi si conferma quanto già conosciuto: cioè che l’aggiunta di oxaliplatino al regime comprendente fluorouracile ed acido folinico è assolutamente efficace ed utile negli stadi III. Al contrario non appare chiaramente evidente questo beneficio negli stadi II.

È stato pubblicato recentemente su JAMA Oncology l’ennesimo studio a conferma del ruolo protettivo dell’aspirina sul rischio di sviluppare tumori, in particolare tumori gastro-intestinali. Gli autori dello studio sottolineano che i dati evidenziano una riduzione significativa dell’incidenza di tutti i tumori, ma il dato complessivo è chiaramente “condizionato” dalla netta riduzione di tumori del colon-retto. I risultati espressi in termini di rischio attribuibile di popolazione evidenziano una importante riduzione di tumori del colon-retto, sia nei soggetti che si sottoponevano allo screening endoscopico, sia in quelli che non si erano sottoposti allo screening. La riduzione del rischio di tumore risultava significativa per i soggetti che avevano assunto regolarmente aspirina per almeno 6 anni.