Anno XIV – numero 572 – 1 marzo 2016

Nella pratica clinica, le decisioni terapeutiche per le pazienti affette da tumore metastatico della mammella, con recettori ormonali positivi e negatività di HER2, sono eterogenee. La recente pubblicazione della casistica olandese su Annals of Oncology descrive retrospettivamente le scelte terapeutiche condotte in 520 pazienti, confrontando il gruppo di pazienti trattate con chemioterapia di prima linea e il gruppo di quelle trattate con terapia ormonale. Come prevedibile, i due gruppi erano molto diversi per caratteristiche di presentazione: la chemioterapia è stata scelta mediamente in donne più giovani, trattate più aggressivamente in adiuvante, con meno patologie concomitanti e con malattia meno frequentemente limitata all’osso. L’outcome delle donne trattate con chemioterapia risultava peggiore sia in termini di PFS che di sopravvivenza globale: pur essendo il confronto corretto per le principali variabili prognostiche, studi retrospettivi di questo tipo lasciano aperto il quesito sulla migliore strategia terapeutica di prima linea.

Indubbiamente c’è un crescente interesse e, spesso, una crescente richiesta di test molecolari nell’ambito di famiglie con familiarità per patologia oncologica, spesso senza fondamento scientifico solo perseguendo l’idea che questo possa avere un impatto sui tassi di incidenza e mortalità e anche un impatto economico.
Questo studio, pur essendo retrospettivo, valuta 2.000 donne affette da carcinoma mammario con possibilità molto elevata di essere portatrici di fattore di rischio genetico. Viene applicato un pannello di 18 geni riscontrando un basso tasso mutazionale in questa popolazione, ma soprattutto spesso addirittura uguale o più basso di quanto non fosse nella popolazione di controllo non affetta da patologia oncologica. Pur essendoci necessità di dati prospettici, in questi dati negativi va incluso l’enorme peso psicologico di un test come o simile a questo in una popolazione sana, ma con familiarità per patologia oncologica.

Lo studio valuta 344 padri vedovi di madre affetta da patologia oncologica, con minori a carico. Nella pubblicazione emerge la paura delle madri nel lasciare i propri figli (riferita come problematica dal 90% dei padri intervistati) e quanto questo renda ancora più difficile l’ultima fase della malattia. Il 38% delle madri non è riuscita a dire addio ai propri figli e il 26% di loro, per questo motivo, non se n’è andata in ‘serenità’. La problematica è veramente complessa e non può sicuramente essere riassunta in un ‘paper’ o in poche righe di commento. L’impegno di AIOM in questo settore specifico è dimostrato dalla realizzazione e diffusione de “Il Viaggio della Regina”, che attraverso la fiaba affronta questo argomento della comunicazione della malattia ai minori e del carico psicologico di una madre malata di cancro.

Studio condotto con lo scopo di confrontare l’incidenza e la severità degli eventi avversi correlati all’assunzione di sorafenib per la patologia tiroidea rispetto al carcinoma renale o epatocellulare. Gli autori hanno confrontato il profilo di tossicità emerso negli studi randomizzati di fase 3 che hanno portato alla registrazione di sorafenib nelle tre indicazioni: carcinoma renale, epatocarcinoma e carcinoma differenziato della tiroide. Anche alcuni studi randomizzati di fase 2 sono stati considerati in questa overview. Il risultato, un po’ inatteso è stato che nel carcinoma differenziato tiroideo l’incidenza di alcuni eventi avversi quali la sindrome mano piede, la diarrea e l’ipertensione è decisamente maggiore rispetto a quanto rilevato nelle altre due patologie oncologiche. Non essendo chiaramente definita la patogenesi di tali eventi avversi nessuna chiara spiegazione può essere dedotta a supporto di tale risultato.
Il messaggio è come già rilevato in altre situazioni oncologiche: il profilo di tollerabilità di una molecola può essere differente al variare della patologia oncologica trattata. Parametri clinici patologici e molecolari potrebbero giustificare il differente profilo di tollerabilità di un trattamento.

Finora dati retrospettivi su casistiche non particolarmente ampie avevano fatto ipotizzare un incremento di incidenza di morbo di Alzheimer in pazienti sottoposti a deprivazione androgenica per un tumore della prostata ormonosensibile. Il presente paper costituisce un’ampia analisi retrospettiva basata sulla valutazione di record elettronici di pazienti in cura presso la Stanford University e il Mt Sinai Hospital. Sono stati analizzati 2.397 pazienti sottoposti a terapia di deprivazione androgenica per un periodo di follow up mediano pari a 2,7 anni. Le analisi di associazione hanno evidenziato una chiara correlazione tra la terapia ormonale e un maggiore rischio di insorgenza del morbo di Alzheimer. Inoltre il rischio aumentava con l’incremento della durata della terapia ormonale. Questi dati di associazione dovrebbero essere confermati in altre coorti di pazienti oppure in studi prospettici. Nella pratica clinica è sempre consigliabile, in presenza di sintomatologia neurologica specifica in corso di ADT, richiedere un approfondimento diagnostico.

Mercoledì 17 febbraio il Parlamento Europeo ha fatto il primo passo verso la modifica del processo attraverso il quale le medicine vengono approvate a livello europeo, votando a favore del Rapporto e degli emendamenti sul Regolamento 726/2004, che regola il processo tramite il quale la European Medicines Agency (EMA) approva la commercializzazione dei nuovi farmaci. Le modifiche proposte faciliteranno l’accesso alle medicine innovative da parte dei pazienti, riducendo drasticamente i tempi tra l’autorizzazione alla commercializzazione di un nuovo farmaco e le decisioni dei singoli paesi sul relativo rimborso. In molti paesi il valore dei nuovi farmaci è deciso in base al valore aggiunto che questi apportano ai malati rispetto alle medicine già disponibili (questo concetto è conosciuto come “relative effectiveness”), e ovviamente anche in base alle risorse finanziarie a disposizione dei vari paesi. La relative effectiveness è calcolata usando gli stessi dati presi in considerazione dall’EMA al fine di permetterne la commercializzazione in ciascun paese.
Il problema
Tutti i paesi europei sono obbligati ad adottare e rendere disponibili i nuovi farmaci entro 180 giorni dall’autorizzazione di EMA. Tuttavia, come ha documentato ECPC – European Cancer Patient Coalition (http://www.ecpc.org) in “Europe of Disparities in Cancer”, questi parametri generalmente non vengono rispettati. Infatti, l’accesso alle nuove medicine salvavita è ritardato anche perché ogni paese deve effettuare la propria valutazione di relative effectiveness. Questa procedura crea differenze molto marcate nella tempistica di accesso ai nuovi farmaci: ne deriva che lo stesso farmaco è valutato per la sua efficacia 28 volte (una per ogni paese membro), pur basandosi sempre sugli stessi dati.
Un esempio di questo problema è il caso di transtuzumab, un farmaco efficace contro il tumore alla mammella ove sia presente il recettore ERB2. In breve tempo dalla sua commercializzazione, trastuzumab è diventato lo standard per la cura di questo tipo di tumore al seno, tanto che nell’aprile 2015, è stato incluso nella lista dei farmaci essenziali dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, ovvero la lista delle medicine che dovrebbero essere accessibili in tutti i paesi del mondo. Nonostante l’efficacia comprovata di questo farmaco, esistono enormi differenze nell’accesso e rimborso in Europa. Infatti, è stato messo a disposizione dei pazienti in Germania, Olanda, Spagna subito dopo l’approvazione da parte dell’EMA, mentre nel Regno Unito hanno dovuto attendere 564 giorni, circa un anno e mezzo dopo. In Belgio, il ritardo cresce fino a 1160 giorni, in Danimarca a 1891 giorni e i ritardi sono ancora più pronunciati nell’est europeo: 2713 giorni in Ungheria, 2878 in Romania, 3686 in Slovacchia (più di 10 anni), 4660 in Lettonia.
E’ bene ricordare che la Direttiva europea sul prezzo e rimborso dei farmaci impone un limite di 180 giorni dall’approvazione da parte dell’EMA per la determinazione del prezzo. L’esempio del trastuzumab dimostra invece che il rispetto di questa legge è molto variabile in Europa, con conseguenti gravi disuguaglianze nella cura e negli esiti.
La soluzione di ECPC
Da sempre impegnata nel superamento delle disuguaglianze, dal 2013 ECPC ha più volte sollecitato un intervento legislativo mirato ad ottenere un valore di riferimento del farmaco a livello europeo contestualmente alla valutazione dell’EMA. A questo fine ECPC ha direttamente collaborato con l’On. Elisabetta Gardini (Parlamentare Europea, Forza Italia) per proporre modifiche al regolamento dell’EMA, in corso di revisione da parte della commissione ENVI del Parlamento Europeo. Gli emendamenti proposti dall’On. Gardini riguardano un’unica valutazione di relative effectiveness per tutti i paesi europei, da effettuarsi parallelamente alle decisioni assunte dall’EMA. I suddetti emendamenti sono stati approfonditamente discussi, condivisi dall’On Gardini e dall’On Cirio ed approvati dalla commissione ENVI con una larga maggioranza, con il consenso dei principali partiti europei. Tale posizione è inoltre in linea con quanto più volte dichiarato da Vytenis Andriukaitis, Commissario Europeo alla Salute.
I prossimi passi – voto in plenaria nel 2016
Il testo del Regolamento così modificato sarà votato dal Parlamento Europeo in seduta plenaria nella primavera del 2016. Successivamente sarà valutato dal Consiglio dell’Unione Europea di cui fanno parte i governi dei paesi membri (in particolare i ministri della salute). La posizione del Consiglio sarà determinante per confermare la volontà politica del Parlamento di confermare quanto deciso del Parlamento.
Francesco De Lorenzo, Presidente ECPC, sottolinea che: “è questa una grande sfida portata avanti con impegno e continuità da ECPC, a nome e per conto delle 378 organizzazioni europee federate operanti in tutti i Paesi europei, ed è stata vinta con la convinta collaborazione innanzitutto dell’On. Elisabetta Gardini e con l’adesione di una larga maggioranza di parlamentari europei. Ricordo a tal proposito la dichiarazione (clicca qui) presentata dagli on. Gardini, Pedicini (Italia, Movimento5Stelle), De Backer (Belgio, ALDE), Grapini (Romania, S&D), in cui si chiedeva alla Commissione e agli Stati Membri un impegno a migliorare l’accesso ai farmaci innovativi. Tale documento è stato sottoscritto da più di 160 Membri del Parlamento Europeo (MPE). In seguito, ECPC ha dato il proprio supporto all’On. Gardini e ad altri 18 MPE, promotori della Dichiarazione Scritta 30/2015 sui diritti dei malati di cancro, sottoscritta da più’ di 250 MPE, in cui ancora una volta veniva riaffermato e ulteriormente precisato l’impegno a facilitare l’accesso ai farmaci innovativi attraverso le procedure indicate negli emendamenti.