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1 gennaio 2001

COME SI CURANO LE METASTASI OSSEE

La metastatizzazione ossea è un processo molto frequente per la gran parte dei tumori. I due tumori solidi che più frequentemente danno la metastasi ossea sono il tumore della mammella nella donna e il tumore della prostata nell’uomo.

Un altro tumore in cui il processo di osteolisi, cioè di rarefazione della trabecola ossea legata alla crescita tumorale, si presenta molto frequentemente è il mieloma multiplo, neoplasia ematologica del midollo osseo.
I problemi delle metastasi ossee sono legati al fatto che generalmente i pazienti hanno un’aspettativa di vita relativamente lunga, almeno rispetto a pazienti con metastasi al fegato, al polmone.
Le metastasi ossee hanno un impatto sulla qualità di vita del paziente molto forte: le conseguenze sono infatti il dolore, il rischio di fratture spontanee con bassissima tendenza alla guarigione, necessità di interventi ortopedici, episodi di ipercalcemia legati ad un eccesso di calcio libero nel sangue che causa disturbi sia al sistema nervoso centrale, disturbi cardiologici e disturbi dello stato di coscienza.
Il trattamento era di tipo puramente sintomatico: analgesici per il controllo del dolore, idratazione per diluire l’eccesso di calcio, diuretici, radioterapia per irradiare segmenti scheletrici particolarmente colpiti, e da interventi di chirurgia ortopedica per cercare di correggere le fratture patologiche indotte dalle metastasi ossee.
Tutti questi interventi non sempre erano efficaci, molte volte erano invasivi, e comunque non ripetibili: l’efficacia andava scemando nel tempo.
Negli ultimi anni si è studiato molto il fenomeno della metastatizzazione ossea e si è cominciato ad avere a disposizione farmaci – la cui scoperta è stata casuale, come spesso avviene in medicina – in grado di intervenire in questo processo.
Si è cominciato a conoscere di più anche della biologia dell’interazione ospite-tumore e si è visto come – e questa è una regola utilizzata anche per lo studio di altri tumori – quella tra tumore e ospite è una interazione cui tutti e due contribuiscono: non è che il tumore come comunemente si credeva sia una entità autonoma che cresce per conto suo con le sue regole indipendentemente dall’ospite.
Anzi, proprio nelle metastasi ossee, il tumore per poter crescere a livello osseo ha bisogno dell’ospite e della sua collaborazione. Il quadro di rarefazione ossea, che può giungere alla frattura legata alla crescita tumorale, è dovuto al fatto che le cellule tumorali producono sostanze che stimolano gli osteoclasti, normali cellule della struttura ossea la cui attività è quella di digerire e rimodellare l’osso. Si tratta di una attività importante e fisiologica. Anche a termine dell’accrescimento e in assenza di fratture da riparare, l’osso viene infatti continuamente rimodellato per rispondere meglio alle sollecitazioni e per riparare eventuali microdanni. Gli osteoclasti sciolgono i cristalli di calcio depositati nell’osso e degli osteoblasti che producono la nuova matrice ossea. Quando c’è uno sbilanciamento in questo rimodellamento – o un eccesso di apposizione ossea (osteosclerosi) o un eccesso di riassorbimento (osteolisi) – si ha un quadro patologico.
Nel caso delle metastasi osseo-osteolitiche – le più frequenti nel caso di tumore alla mammella – c’è una eccessiva stimolazione di osteoclasti da parte di sostanze prodotte dalle cellule tumorali che si sono annidate a livello osseo.
Negli ultimi anni c’è una categoria di farmaci, andata affinandosi col tempo, che inibiscono l’attività degli osteoclasti (bifosfonati) e che hanno dimostrato pur in presenza di cellule tumorali la capacità di inibire la conseguenza di questa presenza: cioè l’attivazione degli osteoclasti e un eccessivo rimaneggiamento dell’osso.
Il primo dei bifosfonati era in realtà un farmaco che dimostrò la sua efficacia di inibire rapidamente l’attivazione degli osteoclasti e quindi di far abbassare la calcemia, perché il calcio sciolto nel sangue è il prodotto della digestione di questi osteoclasti che sciolgono i cristalli di calcio nell’osso.
Questo primo bifosfonato che si chiamava etidronato non era adatto però per trattamenti a lungo termine quali sono necessari ad un paziente oncologico. Inibendo induceva alla lunga una ostaomalacia, un impoverimento della struttura ossea.
Successivamente sono stati sviluppati nuovi farmaci (clodronato, pamidronato, zoledronato. Quest’ultimo 100 mila volta più potente del capostipite) che hanno permesso di azzerare il problema dell’ipercalcemia neoplastiche, una delle complicanze molto severe nei pazienti oncologici con metastasi ossee, che si presentavano in stato confusionale, disidratati, con insufficienza renale, con problemi cardiologici legati ad un eccessivo livello di calcio nel sangue, e questa evenienza oggi si cura con una flebo di questi bifosfonati si riconduce alla norma nel 100% dei casi con un giorno di trattamento.
Effetti collaterali praticamente nessuno, anche se somministrati a lungo termine. Con questi farmaci si può fare non solo il trattamento della crisi ipercalcemica acuta ma anche il trattamento delle osteolisi, le rarefazioni ossee dovute alla presenza di metastasi tumorali.
Soprattutto nel mieloma multiplo e nel tumore mammario l’uso continuativo di questi farmaci induce tutta una serie di benefici e nessuna tossicità: non compaiono più le crisi ipercalcemiche e c’è un consumo di analgesici molto inferiore. Il dolore è legato al fatto che l’osso decalcificato è più fragile e anche se non si rompe cede: la colonne vertebrale cede, le radici e le terminazione nervose che fuoriescono dal midollo spinale rimangono compresse dando una sintomatologia dolorosa molto intensa e addirittura nel caso di un collasso della vertebra si può arrivare alla paralisi.
Si è visto che tutte queste evenienze usando i bifosfonati sono controllate, non avvengono praticamente più.
Ora le vie di ricerca restano due: primo di riuscire a capire perché in altri tumori questo trattamento risulta meno efficace (pancreas, colon, polmone). Capire se questo è legato al fatto di avere farmaci più potenti, come adesso si comincia ad avere con lo zoledronato o se è dovuto al fatto che ci sono meccanismi patologici diversi che non conosciamo ancora.
L’altra via di ricerca è quello di vedere se è possibile – avendo questi bifosfonati la capacità di interferire nella relazione cellula tumorale-cellula normale, relazione indispensabile per permettere l’attecchimento di una cellula tumorale a un determinato organo – con l’uso preventivo di questi farmaci impedire la metastatizzazione scheletrica. Una serie di studi e dati sperimentali suggeriscono che questo possa avvenire anche nell’uomo.

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