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20 dicembre 2018

MELANOMA: LA COMMISSIONE EUROPEA APPROVA PEMBROLIZUMAB
NELLA TERAPIA ADIUVANTE IN STADIO III DOPO LA CHIRURGIA

Roma, 20 dicembre 2018 – Il prof. Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative del ‘Pascale’ di Napoli: “Pembrolizumab ha ridotto del 44% il rischio di recidiva. È importante l’efficacia dell’immunoterapia nelle fasi precoci: in questo modo sempre meno pazienti svilupperanno metastasi”. La decisione europea è basata sul significativo beneficio di sopravvivenza libera da recidiva osservato nello studio di fase 3 EORTC1325/KEYNOTE-054. È la prima approvazione per pembrolizumab in terapia adiuvante nell’Unione Europea

La Commissione Europea ha approvato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 di MSD, nel trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III e coinvolgimento dei linfonodi dopo resezione completa. Questa approvazione è basata sui dati ottenuti nello studio di fase 3 EORTC1325/KEYNOTE-054, condotto in collaborazione con l’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC). Un’analisi aggiornata dei dati di sopravvivenza libera da recidiva (RFS), condotta su richiesta dell’Agenzia Europea dei farmaci (EMA), ha dimostrato che pembrolizumab ha significativamente prolungato la RFS, riducendo del 44% il rischio di recidiva della malattia o morte rispetto al placebo nella popolazione globale di pazienti con melanoma operato ad alto rischio in stadio III (HR = 0,56; IC 98%: 0,44 - 0,72; p < 0,0001).
“Nel 2018, in Italia, sono stati diagnosticati 13.700 nuovi casi di questo tumore della pelle particolarmente aggressivo in fase avanzata, con un’incidenza raddoppiata in poco più di dieci anni – afferma il prof. Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘Pascale’ di Napoli -. Grazie a questa approvazione, si aprono importanti opzioni nella terapia adiuvante del melanoma, cioè dopo l’intervento chirurgico, proprio per ridurre il rischio di recidiva. Lo studio, che ha condotto all’approvazione di pembrolizumab in adiuvante nello stadio III, dimostra che il trattamento con l’immunoterapia nelle fasi precoci determina un notevole miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da recidiva: in questo modo, sempre meno pazienti svilupperanno metastasi. Non solo. La tendenza ad anticipare l’immunoterapia è evidenziata anche dallo studio KEYNOTE-716, che sta valutando il trattamento adiuvante con pembrolizumab in stadi ancora più precoci, IIB e IIC”.
Questa approvazione, che è la prima per pembrolizumab in ambito adiuvante nell’Unione Europea, si sviluppa sulla base dei risultati ottenuti con pembrolizumab nel melanoma avanzato e metastatico.
L’approvazione permette la commercializzazione di pembrolizumab, secondo questa nuova indicazione, in tutti i 28 Paesi membri dell’Unione Europea, oltre a Islanda, Lichtenstein e Norvegia, alla dose approvata di 200 mg ogni tre settimane fino a recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o per una durata massima di un anno. Pembrolizumab è approvato in Europa in monoterapia anche per il trattamento del melanoma avanzato (non operabile o metastatico) in pazienti adulti.
“I pazienti con melanoma, in particolare quelli con malattia allo stadio III, spesso dopo l’intervento presentano un alto rischio di recidiva del tumore e lo studio collaborativo di EORTC con MSD ha dimostrato una significativa riduzione di questo rischio di recidiva tumorale dopo la chirurgia”, ha spiegato il Dott. Alexander Eggermont, study chair, Director General at the Gustave Roussy Cancer Institute, Professor of Oncology, University of Paris-Saclay. “Questa approvazione in fase adiuvante segna un’altra importante pietra miliare nel trattamento del melanoma”.

Dati a supporto dell’approvazione
L’approvazione si basa sui dati dello studio multicentrico, randomizzato 1:1 in doppio cieco controllato con pembrolizumab verso placebo, di fase 3 EORTC1325/KEYNOTE-054 condotto da MSD in collaborazione con EORTC. Lo studio valuta il beneficio della terapia adiuvante con pembrolizumab, rispetto a placebo, in pazienti con melanoma (in stadio IIIA [con metastasi linfonodali >1 mm], IIIB e IIIC, secondo la 7a classificazione dell’American Joint Committee on Cancer, AJCC) dopo resezione completa. In totale, nello studio sono stati arruolati 1.019 pazienti adulti, a ricevere pembrolizumab in infusione endovenosa alla dose di 200 mg (n = 514) o placebo (n = 505) ogni tre settimane fino a un massimo di un anno o alla comparsa di recidiva della malattia o tossicità inaccettabile. Endpoint co-primari erano la RFS per la popolazione globale e la RFS nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1. La sopravvivenza libera da recidiva è stata definita come il periodo di tempo intercorso tra la randomizzazione e la data della prima recidiva (metastasi locale, regionale o a distanza) o morte, quella che si verifica prima.
Nell’analisi aggiornata dei dati, con un ulteriore follow-up di 7 mesi rispetto al cut-off iniziale dei dati dello studio EORTC1325/KEYNOTE-054, pembrolizumab ha significativamente prolungato la RFS, riducendo il rischio di recidiva o morte del 44% rispetto al placebo nella popolazione globale (HR = 0,56; IC 98%: 0,44 - 0,72; p < 0,0001). Nella popolazione globale ‘intent-to-treat’, i tassi di RFS erano 76% e 61% al follow-up di 12 mesi e 72% e 54% al follow-up di 18 mesi, rispettivamente nei pazienti trattati con pembrolizumab e placebo.
Sulla base dell’analisi finale della RFS precedentemente riportata, pembrolizumab ha dimostrato una RFS significativamente prolungata sull’endpoint co-primario di RFS nei pazienti con tumori positivi a PD-L1 (n = 853), risultando in un rischio ridotto del 46% di recidiva o morte (HR = 0,54; IC 95%: 0,42 - 0,69), rispetto al placebo. Il tasso di RFS a 6 mesi è risultato pari all’84% nel gruppo trattato con pembrolizumab e al 75% in quello trattato con placebo. Oltre all’analisi dei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1, analisi prefissate di sottogruppo sono state condotte in pazienti i cui tumori erano PD-L1 negativi, con presenza o meno della mutazione BRAF e in base allo stadio della malattia. Il beneficio di RFS è stato dimostrato indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF, espressione di PD-L1 o in base allo stadio (secondo AJCC 7a edizione). Un’analisi post-hoc di sottogruppo rispetto lo stadio di malattia è stata condotta secondo la 8a edizione della classificazione AJCC, ma esistono dati limitati sui pazienti in stadio IIIA.
Sempre sulla base dell’analisi finale di RFS, nei pazienti con tumori positivi a BRAF (n = 507), il tasso di RFS a 6 mesi è risultato pari all’83% nel gruppo trattato con pembrolizumab e al 73% nel gruppo a placebo. Per questa popolazione di pazienti, la RFS era significativamente più lunga, risultando in un rischio ridotto del 51% di recidiva o morte nei pazienti trattati con pembrolizumab (HR = 0,49; IC 95%: 0,36 - 0,67), rispetto a quelli trattati con placebo. Il beneficio di RFS dimostrato con pembrolizumab in monoterapia era mantenuto nei pazienti senza mutazione BRAF.
La sicurezza di pembrolizumab in monoterapia è stata valutata in 4.948 pazienti con melanoma avanzato, melanoma in stadio III dopo resezione (terapia adiuvante), tumore del polmone non a piccole cellule, linfoma di Hodgkin classico, carcinoma uroteliale o carcinoma di testa e collo a cellule squamose con quattro dosaggi (2 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 3 settimane, o 10 mg/kg ogni 2 o 3 settimane) nell’ambito di studi clinici. In questa popolazione di pazienti, il tempo mediano di osservazione era di 7,3 mesi (range: 1 giorno - 31 mesi) e le reazioni avverse più frequenti con pembrolizumab erano fatigue (34,1%), rash (22,7%), nausea (21,7%), diarrea (21,5%) e prurito (20,2%). La maggior parte delle reazioni avverse riportate con la monoterapia erano di grado 1 o 2. Le reazioni avverse più gravi erano immuno-correlate e reazioni severe legate all’infusione.

EORTC
L’Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro (EORTC) conduce ricerca clinica in oncologia, definendo nuovi standard di pratica medica per migliorare trattamento e cura dei pazienti oncologici. La rete EORTC comprende più di 5.500 collaboratori multidisciplinari in più di 930 ospedali e istituzioni distribuiti in 27 Paesi. Attraverso la ricerca traslazionale e clinica, EORTC offre un approccio integrato alle strategie terapeutiche, programmi di valutazione dei farmaci, esiti della ricerca e qualità di vita dei pazienti. Per maggiori informazioni visita il sito: www.eortc.org.

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