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12 dicembre 2018

TUMORI: L’ENTE REGOLATORIO AMERICANO APPROVA LAROTRECTINIB

• È il primo trattamento con un'indicazione “tumor-agnostic”, relativa a una specifica mutazione del tumore, al momento dell'approvazione di FDA
• La molecola ha dimostrato un tasso di risposta globale (ORR) del 75% in pazienti con tumori solidi che presentano una fusione genica di NTRK

Milano, 12 dicembre 2018 – L’ente regolatorio statunitense (Food and Drug Administration, FDA) ha approvato larotrectinib, il primo inibitore orale delle TRK. L'approvazione riguarda il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi caratterizzati da fusioni geniche delle neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) senza alcuna mutazione di resistenza acquisita nota, che risultino metastatici o per cui la resezione chirurgica probabilmente comporterebbe morbilità grave, e che non dispongono di trattamenti alternativi soddisfacenti o hanno manifestato una progressione in seguito al trattamento. Questa indicazione è stata autorizzata mediante approvazione accelerata sulla base del tasso di risposta globale (ORR) e della durata della risposta (DOR).

Larotrectinib è il primo trattamento a ricevere un'indicazione "tumor-agnostic" (relativa a una specifica mutazione del tumore) al momento dell'approvazione iniziale della FDA. Negli studi clinici condotti su pazienti affetti da tumori con fusione TRK, larotrectinib ha dimostrato un tasso di risposta globale del 75% (N=55) (IC al 95%: 61%, 85%), con un tasso di risposta completa (CR) del 22%.

"L'approvazione di larotrectinib da parte della FDA segna un traguardo importante nel trattamento dei tumori che presentano fusioni geniche di NTRK, un raro fattore oncogenico. Ho avuto modo di osservare in prima persona come il trattamento con larotrectinib, concepito appositamente contro questo fattore oncogenico, riesca ad offrire risposte clinicamente significative nei pazienti affetti da tumori con fusione TRK indipendentemente dalla loro età o dal tipo di tumore”, ha dichiarato David Hyman, M.D., responsabile del servizio Early Drug Development presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e tra gli sperimentatori principali globali di uno studio clinico con larotrectinib. "Adesso disponiamo della prima terapia approvata per questa alterazione genomica, indipendentemente dal tipo di tumore".

Le fusioni geniche di NTRK sono alterazioni genomiche che danno luogo a proteine di fusione TRK chimeriche costitutivamente attive, le quali agiscono come fattore oncogenico, favorendo la proliferazione cellulare e la sopravvivenza nelle linee cellulari tumorali. Larotrectinib, sviluppato da Bayer e Loxo Oncology, Inc., è un inibitore delle TRK attivo nel sistema nervoso centrale concepito per inibire tali proteine. Le fusioni di TRK possono essere riscontrate in molti tipi di tumori solidi e interessano sia i bambini che gli adulti. Negli studi clinici che hanno costituito la base di questa approvazione, larotrectinib ha evidenziato un beneficio clinico in numerosi tipi di tumori, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, melanoma, tumore stromale gastrointestinale (GIST), tumori del colon, sarcoma dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari e fibrosarcoma infantile.

"La prima approvazione di larotrectinib è il coronamento di anni di duro lavoro e ricerca a cui hanno partecipato molte persone per offrire il primo trattamento ai pazienti affetti da tumori con fusione TRK. Le fusioni TRK sono rare, ma vengono riscontrate in molti tipi di tumore. Nell'epoca della medicina di precisione, stiamo tenendo fede all'impegno di Bayer di portare avanti il futuro dei trattamenti oncologici, offrendo valore a pazienti e medici", ha dichiarato Robert LaCaze, Membro del Comitato Esecutivo della Divisione Pharmaceuticals di Bayer e Responsabile della Oncology Strategic Business Unit. "È molto gratificante offrire una terapia specifica per i pazienti affetti da tumori solidi in stadio avanzato che presentano fusioni geniche di NTRK".

"Siamo grati agli sperimentatori, ai team di ricerca e ai pazienti che hanno contribuito e partecipato agli studi clinici con larotrectinib che sono alla base di questa approvazione”, ha dichiarato Josh Bilenker, M.D., amministratore delegato di Loxo Oncology. "Ora è ancora più importante procedere allo screening di pazienti di tutte le età affetti da tumori solidi in stadio avanzato, per acquisire conoscenze genomiche utili che potrebbero giovare alle loro cure o favorirne l'inserimento negli studi clinici".

I tumori con fusione TRK vengono diagnosticati identificando le fusioni geniche di NTRK mediante test specifici, inclusi quelli che prevedono l'impiego del next-generation sequencing (NGS) e dell'ibridazione fluorescente in situ (FISH). I pazienti idonei per il trattamento con larotrectinib devono essere selezionati in base alla presenza di fusioni geniche di NTRK nel tumore.

"Accogliamo con favore l'approvazione di larotrectinib da parte della FDA e le innovazioni nell'ambito dei test genomici che rendono questa medicina di precisione una realtà”, ha dichiarato Andrea Stern Ferris, presidente e amministratore delegato della Fondazione LUNGevity. "Stiamo assistendo a progressi scientifici, come i test genomici in grado di rilevare una fusione genica di NTRK, che iniziano a trasformare i trattamenti oncologici e offrono nuove opzioni terapeutiche per i pazienti".

La FDA ha revisionato larotrectinib secondo la Priority Review (revisione prioritaria), riservata ai medicinali che potrebbero consentire miglioramenti significativi relativi alla sicurezza o all’efficacia del trattamento di condizioni gravi. In precedenza la FDA aveva concesso a larotrectinib le designazioni di Breakthrough Therapy (terapia all’avanguardia), Rare Pediatric Disease (malattia pediatrica rara) e Orphan Drug (farmaco orfano). Bayer ha presentato una domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (Marketing Authorization Application) nell'Unione Europea nel mese di agosto 2018 e sono in corso ulteriori richieste in altri paesi.

Larotrectinib sarà disponibile sul mercato statunitense sotto forma di capsule orali e formulazione liquida per adulti e bambini.


Risultati degli studi clinici
L'approvazione di larotrectinib da parte della FDA è basata sui dati aggregati dello studio di fase I sugli adulti, dello studio di fase II NAVIGATE e dello studio pediatrico di fase I/II SCOUT (N=55). Nei risultati aggregati degli studi, larotrectinib ha evidenziato un tasso di risposta globale (ORR) del 75% (IC al 95%, 61%, 85%) stabilito da un comitato di revisione indipendente in cieco (con il 22% dei pazienti ad aver raggiunto una risposta completa e il 53% dei pazienti ad aver raggiunto una risposta parziale) in vari tipi di tumori, tra cui sarcoma dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, fibrosarcoma infantile, tumori della tiroide, tumori del polmone, melanoma, tumori del colon, tumore stromale gastrointestinale (GIST), colangiocarcinoma, tumori dell'appendice, carcinoma mammario e tumori del pancreas. Il 73% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta (n=41) presentava una durata della risposta (DOR) pari o superiore a 6 mesi al momento del cut-off. La DOR e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediane non erano state raggiunte al momento dell'analisi. Il tempo mediano per la risposta è stato di 1,84 mesi.

NeI database di safety (N=176), che comprendeva pazienti con e senza fusioni geniche di NTRK, la maggior parte degli eventi avversi (AE) riferiti in una percentuale di pazienti pari o superiore al 10% è stata di grado 1 o 2. Gli AE di qualsiasi grado osservati in più del 20% dei pazienti comprendevano aumento dell'ALT (45%), aumento dell'AST (45%), anemia (42%), affaticamento (37%), nausea (29%), capogiri (28%), tosse (26%), vomito (26%), stipsi (23%) e diarrea (22%).

Nel mese di ottobre 2018, i dati aggiornati relativi all'efficacia e alla sicurezza di larotrectinib sono stati presentati in occasione del Congresso ESMO 2018 (European Society for Medical Oncology).

Per ulteriori informazioni in merito agli studi clinici condotti su larotrectinib, consultare www.clinicaltrials.gov o visitare www.loxooncologytrials.com.

Informazioni su larotrectinib
Nel mese di novembre 2017, Bayer e Loxo Oncology hanno sottoscritto una collaborazione globale esclusiva per lo sviluppo e la commercializzazione degli inibitori delle TRK larotrectinib e LOXO-195. Bayer e Loxo Oncology svilupperanno in maniera congiunta i due prodotti: Loxo Oncology si occuperà della gestione degli studi clinici in corso e della richiesta di approvazione negli Stati Uniti, mentre Bayer si occuperà della gestione delle attività di regolamentazione al di fuori degli Stati Uniti e delle attività commerciali a livello mondiale. Negli Stati Uniti, Bayer e Loxo Oncology promuoveranno in maniera congiunta i prodotti.

Larotrectinib è stato approvato negli Stati Uniti, non è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali e da nessun'altra autorità sanitaria al di fuori degli Stati Uniti.

Informazioni sui tumori con fusione TRK
Un tumore con fusione TRK si riscontra quando un gene di NTRK si fonde con un altro gene non correlato, generando una proteina alterata di TRK. La proteina alterata, o proteina di fusione TRK, diventa costitutivamente attiva o sovraespressa e determina una segnalazione a cascata. Queste proteine di fusione TRK agiscono come fattori oncogenici che favoriscono la proliferazione cellulare e la sopravvivenza, dando luogo a tumori con fusione TRK, indipendentemente dalla loro origine nell'organismo. I tumori con fusione TRK non si limitano a determinate tipologie di tessuti e possono interessare qualsiasi sede dell'organismo. I tumori con fusione TRK si manifestano nel quadro di vari tumori solidi di pazienti adulti e pediatrici caratterizzati da una frequenza variabile, inclusi tumori del polmone, tumori della tiroide, tumori GI (del colon, colangiocarcinoma, del pancreas e dell'appendice), sarcomi, tumori del SNC (glioma e glioblastoma), tumori delle ghiandole salivari (carcinoma secretorio simil mammario) e tumori pediatrici (fibrosarcoma infantile e sarcoma dei tessuti molli).

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