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6 luglio 2018

IPSEN ANNUNCIA I RISULTATI DELLO STUDIO DI FASE III CELESTIAL PUBBLICATI SUL NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Parigi, 6 luglio 2018 – I risultati dello studio costituiscono le basi per la domanda di approvazione regolatoria negli Stati Uniti e nell’Unione Europea di cabozantinib nel carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato precedentemente trattato

Ipsen ha annunciato la pubblicazione sul New England Journal of Medicine (NEJM) dei risultati dello studio di fase III CELESTIAL di cabozantinib in pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato, precedentemente trattati. I dati, presentati lo scorso gennaio al Congresso sui tumori gastrointestinali della Società americana di Oncologia Clinica (ASCO-GI), dimostrano che cabozantinib ha determinato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente importante della sopravvivenza globale (OS), rispetto al placebo.
“I pazienti con questa forma di tumore epatico avanzato hanno opzioni terapeutiche molto limitate una volta che la malattia progredisce dopo trattamento con sorafenib”, ha affermato Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York e lead investigator del CELESTIAL. “Questi risultati suggeriscono che, se approvato, cabozantinib potrebbe divenire una importante aggiunta nel panorama terapeutico che potrebbe aiutare a rallentare la progressione della malattia e, significativamente, migliorare la sopravvivenza di questi pazienti.”
“I pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato presentano una prognosi molto sfavorevole e limitate opzioni di trattamento. Data la prevalenza mondiale del carcinoma epatocellulare avanzato, vi è una continua urgenza nel fornire nuove opzioni di trattamento a questi pazienti”, ha aggiunto la dott.ssa Lorenza Rimassa, Vice Responsabile, sezione Tumori Apparato Gastroenterico di Oncologia medica ed Ematologia, Humanitas Cancer Center, Milano. “I benefici clinicamente significativi della sopravvivenza globale e della sopravvivenza libera da progressione mostrati nello studio CELESTIAL, in pazienti precedentemente trattati fino a due linee di trattamento, suggeriscono che cabozantinib potrebbe divenire, quando approvato, un’importante aggiunta al panorama terapeutico per questa popolazione di pazienti”.
Ipsen ha ricevuto la validazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) a marzo 2018 per la sua domanda di variazione dell’autorizzazione alla commercializzazione di cabozantinib per includere questa nuova indicazione in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato precedentemente trattati. Il partner di Ipsen, Exelixis, ha annunciato a maggio 2018 che l’Agenzia regolatoria statunitense FDA (Food and Drug Administration) ha accettato la New Drug Application supplementare (sNDA) per cabozantinib in compresse come trattamento per i pazienti con carcinoma epatocellulare precedentemente trattati. Alla domanda di variazione è stato assegnato il 14 gennaio 2019 come data di esame della stessa ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). “Questa pubblicazione dei risultati dello studio CELESTIAL di fase III sul NEJM di questa settimana convalida ulteriormente l’importanza clinica dei dati nel trattamento di pazienti con carcinoma epatocelulare avanzato”, ha dichiarato Alexandre Lebeaut, Executive Vice-President Research & Development, Chief Scientific Officer, Ipsen. “Con il nostro partner Exelixis contribuiamo senza sosta ad ampliare i benefici clinici di cabozantinib nei tumori solidi per rispondere ai bisogni clinici insoddisfatti.”
La sopravvivenza globale (OS) mediana nello studio CELESTIAL è stata di 10.2 mesi con cabozantinib rispetto a 8.0 mesi con placebo (HR 0.76, IC 95% 0.63-0.92, p = 0.0049). La mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è più che raddoppiata, a 5.2 mesi con cabozantinib e 1.9 mesi con placebo (HR 0.44, 95% CI 0.36-0.52, p <0.0001). I tassi di risposta obiettiva per RECIST 1.1 sono stati del 4% con cabozantinib e dello 0.4% con placebo (p = 0.0086). Il controllo della malattia (risposta parziale e malattia stabile) è stato raggiunto dal 64% dei pazienti nel gruppo cabozantinib rispetto al 33% dei pazienti nel gruppo placebo.
In un'analisi di sottogruppo di pazienti la cui unica precedente terapia per HCC avanzato è stata sorafenib (70% dei pazienti nello studio), la OS mediana è stata di 11.3 mesi con cabozantinib rispetto a 7.2 mesi con placebo (HR 0.70, 95% IC 0.55-0.88). La PFS mediana nel sottogruppo è stata di 5.5 mesi con cabozantinib rispetto a 1.9 mesi con placebo (HR 0.40, 95% CI 0.32-0.50).
Gli eventi avversi sono stati coerenti con il noto profilo di sicurezza di cabozantinib. Gli eventi avversi più comuni (≥10%) di grado 3 o 4 nel gruppo cabozantinib rispetto al gruppo placebo sono stati eritrodisestesia palmo-plantare (17% vs 0%), ipertensione (16% vs 2%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (12% vs 7%), affaticamento (10% vs 4%) e diarrea (10% vs 2%). Eventi avversi di grado 5 correlati al trattamento si sono verificati in sei pazienti nel gruppo cabozantinib (insufficienza epatica, fistola esofagobronchiale, trombosi venosa portale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, embolia polmonare e sindrome epatorenale) e in un paziente nel gruppo placebo (insufficienza epatica). Il 16% dei pazienti nel braccio di cabozantinib e il 3% dei pazienti nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati.

Informazioni sullo studio CELESTIAL
CELESTIAL è uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato vs placebo con Cabozantinib nei pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) avanzato che erano stati precedentemente trattati con sorafenib. Lo studio è stato condotto in più di 100 centri globalmente in 19 paesi. Lo studio è stato progettato per arruolare 760 pazienti affetti da HCC in fase avanzata trattati precedentemente con sorafenib, che potevano aver ricevuto fino a due precedenti terapie antineoplastiche per HCC e con adeguata funzionalità epatica. L’arruolamento dello studio è stato completato nel settembre 2017, e sono stati randomizzati 773 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati con una ratio di 2:1 a ricevere 60 mg di cabozantinib una volta al giorno o placebo e sono stati stratificati in base all’eziologia della malattia (epatite C, epatite B o altro), regione geografica (Asia verso altre regioni) e presenza di malattia extra epatica e/o invasione macrovascolare (sì o no). Non era permesso il cross-over tra i bracci dello studio.
L'endpoint primario dello studio è l'OS, gli endpoint secondari includevano la percentuale di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. Gli endpoint esploratori includevano i patient reported outcome, i biomarcatori e la sicurezza.
Sulla base dei dati clinici disponibili da diversi studi condotti nel setting in seconda linea dell’HCC, l’ipotesi statistica per l'endpoint primario di OS nel CELESTIAL prevedeva una mediana di 8.2 mesi di OS per il gruppo placebo. Erano quindi richiesti un totale di 621 eventi nello studio per ottenere una potenza del 90% al fine di rilevare un aumento del 32% della mediana di OS nell'analisi finale (HR 0.76). Sono state pianificate due analisi ad interim e condotte rispettivamente al 50% e al 75% dei 621 eventi previsti.
Lo studio CELESTIAL ha raggiunto l’endpoint primario di sopravvivenza globale (OS), con cabozantinib che fornisce un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della OS mediana rispetto al placebo nei pazienti con HCC avanzato. Il comitato indipendente di monitoraggio dei dati dello studio ha raccomandato di interrompere la sperimentazione per efficacia dopo la seconda analisi ad interim pianificata. I dati di sicurezza nello studio erano coerenti con il profilo stabilito di cabozantinib.

Informazioni su HCC
Il carcinoma epatocellulare (HCC) è la forma più comune di tumore del fegato negli adulti. La malattia origina da cellule presenti nel fegato denominate epatociti. Con circa 800.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno, l’HCC rappresenta la sesta più comune causa di tumore e la seconda causa di morte di tumore nel mondo. Secondo i dati di GLOBOCAN, si stima che all’interno dell'Unione Europea (EU-28) circa 60.000 nuovi pazienti saranno diagnosticati con un tumore del fegato nel 2020.
Senza trattamento, i pazienti con la malattia in fase avanzata in genere sopravvivono tra i 4 e gli 8 mesi.

Informazioni su cabozantinib (in formulazione in compresse)
Cabozantinib è una piccola molecola orale che inibisce alcuni recettori, inclusi VEGFR, MET, AXL e RET. In modelli preclinici, cabozantinib ha dimostrato di inibire l'attività di questi recettori, che sono coinvolti nel normale processo funzionale cellulare ed in processi patologici quali angiogenesi tumorale, invasività, metastasi e resistenza al farmaco.
Nel febbraio 2016, Exelixis e Ipsen hanno annunciato l’accordo di licenza esclusiva per la commercializzazione e l'ulteriore sviluppo di indicazioni di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti, Canada e Giappone. Questo accordo è stato emendato nel dicembre del 2016 per includere i diritti di commercializzazione per Ipsen nel Canada.
Il 25 aprile 2016 cabozantinib è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato precedentemente trattati con terapia anti-angiogenica. Il 9 settembre 2016, la Commissione Europea ha approvato cabozantinib nell’Unione Europea, Norvegia e Islanda, per il trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) negli adulti dopo precedente terapia target del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF).
Cabozantinib è disponibile in dosi da 20mg, 40mg o 60mg. La dose raccomandata è di 60mg per via orale una volta al giorno
Il 19 dicembre del 2017 Exelixis ha ricevuto l’approvazione da parte del FDA per cabozantinib per espandere l’indicazione al trattamento della prima linea nell’RCC in fase avanzata.
Il 17 maggio 2018, Ipsen ha annunciato che la Commissione Europea ha approvato cabozantinib per il trattamento di prima linea di adulti affetti da carcinoma a cellule renali a rischio intermediate e poor nell’unione Europea, Norvegia ed Islanda.
Cabozantinib non è approvato per il trattamento del carcinoma epatocellulare in fase avanzata.

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