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17 marzo 2017

FDA APPROVA PEMBROLIZUMAB PER PAZIENTI ADULTI E PEDIATRICI CON LINFOMA DI HODGKIN CLASSICO REFRATTARIO O RECIDIVATO DOPO TRE O PIÙ LINEE DI TERAPIA

Unica terapia anti-PD-1 approvata nei pazienti con linfoma di Hodgkin classico ‘difficile da trattare’ indipendentemente da un precedente trapianto autologo o utilizzo di brentuximab vedotin

Roma, 17 marzo 2017 - MSD, nota con il nome di Merck negli Stati Uniti e in Canada, ha annunciato che l’ente regolatorio americano (Food and Drug Administration, FDA) ha approvato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 (programmed death receptor-1), per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con linfoma di Hodgkin classico (cHL) refrattario o recidivati dopo tre o più linee di terapia, indipendentemente da precedente trapianto autologo o uso di brentuximab vedotin. Secondo la procedura di registrazione accelerata dell’FDA, questa indicazione è stata approvata sulla base dei tassi di risposta globali, di remissioni complete e di risposte parziale, unitamente alla durata di risposta. La conferma dell’approvazione per questa indicazione sarà possibile dopo verifica e descrizione del beneficio clinico in studi di conferma. L’uso di pembrolizumab è approvato alla dose fissa di 200 mg nei pazienti adulti e alla dose di 2 mg/kg (fino a un massimo di 200 mg) in quelli pediatrici. Pembrolizumab deve essere somministrato per via endovenosa ogni tre settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o fino a un massimo di 24 mesi nei pazienti liberi da progressione.
L’approvazione si basa sui dati di 210 pazienti inclusi nello studio KEYNOTE-087, che ha dimostrato un tasso di risposta globale (ORR) con pembrolizumab (200 mg ogni tre settimane) pari al 60% (IC 95%: 62 - 75), con un tasso di remissione completa (CRR) del 22% e un tasso di remissione parziale (PRR) del 47%. Il follow-up mediano è stato di 9,4 mesi. Tra i 145 pazienti che hanno risposto alla terapia, la durata mediana della risposta è stata di 11,1 mesi (range: 0+ - 11,1).
“I risultati dello studio KEYNOTE-087 hanno mostrato che la maggior parte dei pazienti con linfoma di Hodgkin classico, refrattario o in recidiva, ha risposto al trattamento con pembrolizumab e il 22% ha manifestato una remissione completa”, ha affermato il dott. Roger M. Perlmutter, presidente di Merck Research Laboratories. “L’approvazione odierna – la prima di pembrolizumab in una neoplasia ematologica – rafforza la speranza che l’immunoterapia possa essere utile in un’ampia varietà di tumori”.
“Per i pazienti con linfoma di Hodgkin classico, che non traggono beneficio dai trattamenti attualmente disponibili, le opzioni sono limitate e il trattamento della malattia diventa sfidante”, ha aggiunto il dott. Craig Moskowitz, Direttore della divisione di oncologia ematologica al Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Questa approvazione rappresenta un importante passo avanti nel trattamento di questi pazienti, che sono in genere giovani e hanno una prognosi particolarmente sfavorevole, e ci offre l’opportunità di aiutarli nella battaglia contro questa devastante malattia”.

Dati a supporto dell’approvazione
L’approvazione accelerata da parte dell’FDA si basa sui dati di 210 pazienti con cHL refrattario o in recidiva, arruolati in uno studio multicentrico, non randomizzato, in aperto, KEYNOTE-087. L’ineleggibilità dei pazienti in questo studio comprendeva: polmonite attiva, non contagiosa, trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) praticato nei cinque anni precedenti (o più, ma con sintomi di GVHD [graft-versus-host disease]), malattia autoimmune attiva, condizioni mediche che richiedevano immuno-soppressione o infezione attiva che richiedeva terapia sistemica. I pazienti hanno ricevuto pembrolizumab alla dose di 200 mg ogni tre settimane fino a tossicità inaccettabile o progressione documentata della malattia, o fino a un massimo di 24 mesi in pazienti liberi da progressione. Le più importanti misure di efficacia (ORR, CRR e durata della risposta) sono state determinate attraverso revisione centrale indipendente in cieco, secondo i criteri aggiornati al 2007 dell’International Working Group (IWG). Il 58% dei pazienti era refrattario all’ultima terapia somministrata; questo valore includeva il 35% di pazienti refrattari alla prima linea di terapia e il 14% di quelli con malattia chemio-refrattaria a tutti i precedenti regimi di trattamento. Inoltre, il 61% dei pazienti era stato sottoposto a trapianto autologo, il 17% non aveva ricevuto brentuximab e il 36% aveva ricevuto un precedente trattamento radioterapico.
L’analisi di efficacia ha mostrato un ORR pari al 69% (IC 95%: 62 - 75), con un CRR del 22% e un PRR del 47%. Il follow-up mediano è stato di 9,4 mesi. Tra i 145 pazienti che hanno risposto alla terapia, la durata mediana della risposta è stata di 11,1 mesi (range: 0+ - 11,1).
Pembrolizumab è stato sospeso per reazioni avverse nel 5% dei 210 pazienti con cHL e il trattamento è stato interrotto per reazioni avverse nel 26% dei pazienti. Il 15% dei pazienti ha manifestato una reazione avversa che ha richiesto la somministrazione di terapia corticosteroidea. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 16% dei pazienti. Le più frequenti reazioni avverse gravi (≥ 1%) includevano polmonite infettiva, polmonite infiammatoria, febbre, dispnea, GVHD e herpes zoster. Due pazienti sono deceduti per cause diverse dalla progressione della malattia: uno per GVHD dopo successivo HSCT allogenico e uno per shock settico. Le più comuni reazioni avverse (che si sono manifestate in ≥ 20% dei pazienti) erano fatigue (26%), febbre (24%), tosse (24%), dolore muscoloscheletrico (21%), diarrea (20%) e rash (20%).
Esiste limitata esperienza nei pazienti pediatrici. L’efficacia per questi pazienti è stata estrapolata dai risultati ottenuti nella popolazione adulta con cHL. In uno studio su 40 pazienti pediatrici con melanoma avanzato, tumori solidi o linfoma refrattario o in recidiva, positivo a PD-L1, in stadio avanzato, i pazienti sono stati trattati con pembrolizumab per una mediana di 43 giorni (range: 1 - 414), 24 dei quali (60%) hanno ricevuto la terapia per 42 giorni o più. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era simile a quanto osservato negli adulti trattati con pembrolizumab. Le tossicità che si sono manifestate in percentuale più alta (differenza ≥ 15%), rispetto ai pazienti adulti più giovani di 65 anni, erano fatigue (45%), vomito (38%), dolore addominale (28%), transaminasi elevate (28%) e iponatriemia (18%).

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