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9 febbraio 2000

SINTESI DELL’INTERVENTO DEL PROF. MASSIMO LEVRERO

IL PROF. LEVRERO E’ ORDINARIO DEL DIPARTIMENTO DI SCIENZE INTERNISTICHE – UNIVERSITA’ DI CAGLIARI E FONDAZIONE ANDREA CESALPINO – UNIVERSITA’ DI ROMA "LA SAPIENZA"

Oltre 350 milioni di soggetti nel mondo sono portatori cronici di una infezione da virus B dell’epatite (HBV). Nonostante l’introduzione dei programmi di vaccinazione contro l’infezione HBV e il diffondersi delle misure di sanità pubblica volte al controllo dell’epidemia HIV (la cui trasmissione segue le stesse vie di quella da HBV) abbiano portato ad una sostanziale diminuzione nel numero di nuove infezioni, l’infezione cronica HBV rappresenta ancora nel nostro Paese, così come in tutta l’area mediterranea, un problema notevole di sanità pubblica.

La diminuita circolazione del virus ha fatto sì che lo scenario dell’epatite B sia profondamente cambiato negli ultimi venti anni. Alla osservazione del medico arrivano sempre meno casi di infezione acuta o di infezioni croniche relativamente recenti, mentre rimangono frequenti i casi con malattia di lunga durata che rapppresentano l’evoluzione della malattia nelle coorti di pazienti infettati nelle decadi passate, quando l’HBV era endemico o comunque la sua circolazione maggiore. Al tempo stesso si è assistito, soprattutto nelle aree mediterranee e nei Paesi dell’estremo oriente, ad un cambiamento nelle caratteristiche virologiche del virus HBV prevalente e, conseguentemente, delle caratteristiche della malattia HBV, con una progressiva diminuzione delle epatiti croniche HBeAg positive ed aumento delle forme HBeAg negative, legate all’emergenza ed alla diffusione di un mutante definito "pre-core minus" o "mutante pre-core". Questi cambiamenti nell’epidemiologia e nella virologia dell’infezione hanno anche reso più articolato l’approccio diagnostico ai soggetti portatori cronici di infezione HBV.
Il ciclo replicativo del virus è complesso e si svolge per la maggior parte nel citoplasma degli epatociti infettati dai quali vengono immessi in circolo non solo virioni completi (che contengono l’HBV-DNA) ma anche particelle sub-virali costituite da HBsAg e un antigene, l'HBeAg, che deriva dalla maturazione citoplasmatica della proteina pre-core. Un aspetto peculiare della replicazione dell'HBV è la sua capacità di integrare il proprio DNA nel genoma della cellula ospite. Tale evento di "integrazione" avviene costantemente nel tempo ed è stato possibile documentarlo anche in forme di epatite acuta. Durante la fase cronica nello stesso epatocita possono coesistere genomi virali integrati nel nucleo e replicazione attiva nel citoplasma mentre in altri epatociti vi potranno essere solo forme integrate o solo forme replicative. Gli epatociti in cui sono presenti solo forme integrate del virus non esprimono normalmente tutti gli antigeni virali ed è ipotizzabile che essi possano in parte sfuggire alla eliminazione da parte del sistema immune. E’ importante ricordare che la terapia con farmaci capaci di interferire con la replicazione del virus ha come bersaglio essenzialmente il virus che replica mentre sarà inefficace nei confronti del virus integrato.
Il virus B, per il coesistere nel suo ciclo replicativo di virus a DNA di una tappa di retrotrascrizione del genoma da RNA a DNA da parte di un enzima (la polimerasi del virus) dotata di una scarsa capacità di correggere gli errori durante la replicazione dell'acido nucleico, è caratterizzato da una notevole variabilità genetica. Tra le numerose mutazioni studiate ha assunto particolare rilevanza clinica nell'ambito dell'infezione cronica la sostituzione di un nucleotide in posizione 1896 della regione pre-core del genoma virale con formazione di un codone di stop della traduzione che porta appunto alla mancata produzione dell'antigene HBe ("mutante pre-core). La prevalenza del mutante pre-core varia tra il 40 e l’80% delle infezioni croniche da HBV in Asia e nelle aree mediterranee e fino al 95% dei pazienti con malattia HBeAg negativa sono infetatti dal mutante pre-core. In questi pazienti la positività dell'anti-HBe si accompagna alla persistenza della replicazione virale con positività dell’HBV DNA nel siero.
Il decorso della forma sostenuta dal virus selvaggio o "wild type", capace cioé di produrre l'antigene "e" (malattia HBeAg positiva), è caratterizzata dalla presenza di viremia e necroinfiammazione di grado variabile ma persistente, la quale può condurre nel tempo alla cirrosi ed alla sue complicanze. La malattia HBeAg può andare incontro a remissione spontanea, con la negativizzazione dell’HBV-DNA e la "sieroconversione" da HBeAg ad anti-HBe. In questi casi l'HBsAg persiste ma l'attività di malattia diminuisce notevolmente fino a scomparire del tutto in molti casi, l'istologia epatica migliora e l'infezione rimane quiescente. Un certo numero di pazienti, tra l'1 ed il 2% ogni anno, con infezione HBV quiescente (HBsAg positivi, anti-HBe positivi con negatività dei marcatori di replicazione virale) elimina l'HBsAg e sieroconverte ad anti-HBs. Il decorso dell'epatopatia cronica sostenuta dalla variante virale HBe-minus, che è attualmente la più frequente in Italia, è generalmente più grave della forma HBeAg positiva ed è caratterizzata da ampie fluttuazioni della viremia e della citolisi.
La diagnosi di epatite cronica B viene posta sulla base del riscontro di una positività nel tempo dell'HBsAg nel siero (indice di infezione HBV persistente) associata alla presenza di evidenze biochimiche di citolisi epatocitaria (elevazione delle transaminasi ALT e AST) ed istologiche di danno epatico cronico (biopsia epatica). La replicazione del virus è dimostrata dalla presenza dell'HBV-DNA in circolo e/o dalla presenza dell'HBcAg nel fegato (mediante metodi immunoistochimici). Numerosi studi indicano che il riscontro di anticorpi anti-HBc di classe IgM (IgM anti-HBc) può essere considerato un marcatore attendibile, anche se indiretto, di replicazione virale associata a malattia epatica. La presenza di HBeAg, come ricordato, si associa sempre alla positività dell’HBV-DNA, mentre nei pazienti con HBeAg negativo ed anticorpi anti-HBe positivi la viremia può essere sia assente (portatori asintomatici o pazienti con malattia da HBV wild type che hanno sieroconvertito) o presente anche a livelli elevati (paziente con malattia da mutante pre-core). L’evoluzione delle tecniche di biologia molecolare per la dimostrazione della viremia HBV, che hanno permesso una migliore caratterizzazione dei pazienti e soprattutto rappresentano uno strumento importante per la valutazione dei trattamenti antivirali, richiede la conoscenza delle metodiche utilizzate per la ricerca dell’HBV-DNA e la capacità di interpretare correttamente i risultati ottenuti con le diverse metodiche disponibili. La gran parte delle conoscenze attuali sulle correlazioni tra viremia, storia naturale dell’infezione e valutazione della risposta ai trattamenti anti-virali è basata sull’utilizzazione dei test commerciali di ibridizzazione in soluzione (sensibilità da 106 a 107 virioni/ml pari a <5 pg/ml) o metodi di ibridizzazione ed amplificazione del segnale ("branched DNA" con limite di sensibilità di 7x105 copie e risultati espressi in Eq/ml). L’affiancarsi delle tecniche basate sull’amplificazione degli acidi nucleici mediante PCR dà oggi la possibilità di mettere in evidenza anche un numero estremamente basso di copie virali (limite di sensibilità variabile da 10 a 1000 virioni/ml per le diverse tecniche, inclusi alcuni test commerciali). Il significato clinico di una positività di un test PCR è ancora incerto e sicuramente diverso dal riscontro di una positività con le metodiche classiche).
E’ evidente, quindi, come l’inquadramento diagnostico e prognostico del portatore cronico di HBsAg prevede un insieme di conoscenze, anche complesse, dalla cui applicazione derivano la corretta identificazione dei portatori senza malattia (HBsAg ed anti-HBe positivo e HBV-DNA negativo, transaminasi persistentemente normali e fegato indenne), dei portatori di infezione cronica HBV con malattia HBeAg negativa da mutante pre-core (HBsAg, anti-HBe positivo e HBV-DNA positivo con picchi variabili di transaminasi e periodi anche lunghi con transaminasi normali e danno epatico progressivo) o da HBV wild type dopo sieroconversione core (HBsAg ed anti-HBe positivo, HBV-DNA negativo, transaminasi normali e arresto della progressione del danno epatico) ed infine dei portatori cronici con malattia HBeAg positiva. Ognuna di queste diagnosi comporta prognosi e prospettive terapeutiche diverse.

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