venerdì, 25 luglio 2014

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11 dicembre 2001

LETROZOLO: L’EVOLUZIONE TERAPEUTICA

Nel corso degli ultimi venticinque anni sono stati raggiunti notevoli progressi nel trattamento del carcinoma mammario. L'introduzione di farmaci sempre più efficaci e con scarsi effetti collaterali ha permesso di trattare pazienti che precedentemente dovevano essere sottoposte ad interventi molto invasivi, quali uniche opzioni terapeutiche, e di ridurre la mortalità per questa diffusa patologia.

Il bersaglio

Esistono numerose evidenze che la crescita del tumore al seno sia dipendente dalla stimolazione da parte degli estrogeni: l'ormonoterapia riveste pertanto una notevole importanza nel trattamento del carcinoma mammario.
La fonte primaria di estrogeni in post-menopausa è rappresentata dal tessuto adiposo, il fegato, i muscoli, attraverso un processo di conversione degli androgeni (come ad es. il testosterone) in estrogeni. In presenza di tumore al seno, gli estrogeni possono anche essere prodotti dal tumore stesso.
Gli estrogeni prodotti in questo processo stimolano la crescita delle cellule cancerogene ormono-dipendenti presenti nel tumore.
La ricerca post- tamoxifene (antiestrogeno che antagonizza l’effetto degli estrogeni sul tumore) ha portato all’identificazione di una nuova classe di trattamenti “anti-ormonali”, gli inibitori delle armatasi (diapositiva 1 e 2) che riducono i livelli di estrogeni nelle pazienti in post-menopausa, inattivando l'enzima (aromatasi, appunto) responsabile della sintesi degli estrogeni (diapositiva 3).

Le caratteristiche

Novartis è azienda leader nella ricerca sugli inibitori dell'aromatasi avendo per prima sviluppato il capostipite di questa nuova classe di farmaci: negli anni ’70, l'aminoglutetimide, inibitore dell'aromatasi di prima generazione, seguito, negli anni '80, dal formestane, inibitore dell'aromatasi steroideo di seconda generazione e quindi, negli anni ’90, il letrozolo, inibitore dell’aromatasi di terza generazione.
Il letrozolo è dotato di un'altissima selettività e specificità per l'enzima aromatasi.
I risultati degli studi preclinici condotti su diversi modelli animali non hanno mostrato evidenze di tossicità gravi nè di cancerogenicità.
In modelli cellulari letrozolo ha mostrato una potenza farmacologica 200 volte superiore agli inibitori delle aromatasi delle precedenti generazioni e circa 10 volte superiore ad un altro inibitore dell’aromatasi di ultima generazione, l’anastrozolo.
Il letrozolo ha dimostrato di essere il più efficace ed il più potente tra gli inibitori dell'aromatasi; infatti, unico nella sua classe, ha sempre dimostrato di essere superiore al farmaco di confronto in ogni studio effettuato sia esso clinico, farmacodinamico o farmacocinetico.
In particolare, nel suo sviluppo, ha dimostrato di essere superiore a:

§ aminoglutetimide nella terapia di seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata;
§ megestrolo acetato (progestinico di riferimento nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata alla fine degli anni '80) nella terapia di seconda linea del carcinoma mammario in fase avanzata;
§ anastrozolo (inibitore dell'aromatasi di terza generazione) nell'abbattimento dei livelli di estrogeni circolanti in donne affette da carcinoma mammario in fase metastatica;
§ tutti gli inbitori delle aromatasi, in modelli animali, nella riduzione dei livelli di estrogeni intratumorali

La svolta

Il letrozolo è un farmaco che può definirsi “sempreverde”, nel senso che si è imposto in pochi anni come opzione valida nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa pre-trattate con anti-estrogeni e contemporaneamente si è rivelato un terreno di ricerca fruttuoso, che apre nuove prospettive.
Più di 3.000 donne sono state trattate con letrozolo in studi clinici controllati. La commercializzazione di questa molecola in Italia è avvenuta nel 1997; da allora è stata prescritta ad oltre 10.000 pazienti.
La monosomministrazione giornaliera per via orale rende inoltre più elevata la compliance delle pazienti, consentendo una gestione più semplice della terapia.

Oggi, i nuovi risultati consentono di assistere ad un’importante svolta terapeutica perché letrozolo, con la solidità acquisita, dimostra di essere anche significativamente superiore al tamoxifene, terapia ormonale di riferimento nel trattamento del carcinoma mammario:

§ nella terapia di prima linea del carcinoma mammario in fase avanzata;
§ nella terapia neo-adiuvante (pre-operatoria) del carcinoma mammario, rendendo possibile un maggior numero di chirurgie conservative in donne considerate inoperabili o candidate a mastectomia radicale.

La superiorità dimostrata da letrozolo su tamoxifene, accanto al suo ottimo profilo di tollerabilità, rende disponibile un nuovo standard nella terapia ormonale del carcinoma mammario in fase avanzata.

Si apre una strada che rende ancora più elevato l'interesse per i risultati clinici di letrozolo verso tamoxifene che emergeranno dagli studi tuttora in corso nella terapia adiuvante, ovvero la terapia precauzionale che accompagna la paziente non metastatica dall'immediato post-operatorio per i 5 anni successivi al fine di prevenire la ricomparsa della malattia.

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• Attività clinica osservata in tutte le coorti trattate con la combinazione concomitante, indipendentemente dalla presenza di mutazione BRAF o dall’espressione di PD-L1

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