mercoledì, 21 agosto 2019

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27 gennaio 2003

IL PARERE DEGLI ESPERTI

Prof. Michele Baccarani
Direttore dell’Istituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli”
Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna


“Per la cura della leucemia mieloide cronica, la messa a punto del Glivec ha rappresentato un passaggio epocale: da due approcci terapeutici – il trapianto di midollo allogenico, altamente efficiente ma estremamente costoso per il paziente, sia in termini di morbidità che di mortalità, e l’interferone, che interferisce pesantemente sulla qualità della vita del malato - si è arrivati ad una terapia priva di tutti i pericoli e i disagi del trapianto e altrettanto efficace ma molto meglio tollerata dell'interferone.
Un risultato eccezionale, ulteriormente ribadito lo scorso dicembre dalla Commissione Europea, che ha dato il via libera al suo impiego come terapia di prima linea di questa neoplasia, sia per gli adulti che per i bambini. Del resto i dati degli studi lasciavano pochi dubbi: rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard a base di interferone-alfa e citosina arabinoside (IFN/Ara-C), quelli trattati con Glivec hanno una probabilità quattro volte più elevata di ottenere una risposta citogenetica completa.
A tutt’oggi nessuno è però in grado di misurare quanto è grande la finestra aperta da Glivec: il follow up è ancora troppo breve e non sappiamo quali saranno i risultati della terapia a lungo termine. Proprio per questo, per ragioni di farmacovigilanza e di monitoraggio in tempo reale dei suoi benefici terapeutici, credo che Glivec debba continuare ad essere affidato allo specialista. Così come credo che questa molecola non sia soltanto la cura per la leucemia mieloide cronica, ma possa diventare il farmaco di riferimento di tutte le leucemie acute Philadelphia positive e di altri tumori, ematologici e non ematologici, che hanno origine da mutazioni delle tirosin chinasi sensibili al Glivec.
A mio avviso, comunque, il dato più importante è ciò che Glivec simboleggia: la nascita di una nuova era nella lotta ai tumori, il primo concreto risultato della terapia post genomica. Certo nessuno si può aspettare che risolva tutti i problemi. E infatti la ricerca si sta muovendo sia per identificare derivati del Glivec e altri agenti molecolari capaci di completarne e perfezionarne l’opera, sia per rimuovere e vincere le resistenze al Glivec stesso”.


Dott. Paolo G. Casali
Oncologo Medico, UF Oncologia Medica dei Sarcomi dell’Adulto, UO Melanoma Sarcoma, Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei Tumori, Milano


I tumori stromali gastroenterici (noti come GIST: “Gastrointestinal Stromal Tumors”) appartengono al gruppo dei sarcomi e insorgono, in genere, nello stomaco e nell’intestino. La loro frequenza è simile a quella della leucemia mieloide cronica. Dunque sono tumori rari, ma non rarissimi.
L’avvento di Glivec ha certamente cambiato la prognosi dei GIST in fase avanzata, cioè di quei tumori che abbiano dato metastasi al peritoneo e/o al fegato. Oggi si sa che nell’80-90% dei casi essi “rispondono” al Glivec. Questo ha ormai migliorato non solo la qualità della vita dei pazienti, ma anche la sopravvivenza. Naturalmente, poiché la prima paziente al mondo con GIST trattata con Glivec ha iniziato la terapia solo nel marzo del 2000, il follow up degli studi disponibili è ancora troppo breve per fare considerazioni definitive, nel medio e lungo termine. Ma intanto migliaia di pazienti con GIST nel mondo stanno proseguendo il trattamento e mostrano risposte tumorali spesso eclatanti. Certamente, vi sono alcuni pazienti che non rispondono al Glivec fin dall’inizio, e altri che possono mostrare fenomeni di resistenza in corso di terapia. Tuttavia, è importante osservare da questo punto di vista che non solo si conosce come il farmaco agisce sul suo bersaglio “molecolare”, ma si comincia anche a capire perché “non” agisce in alcuni casi, primariamente o secondariamente. Questo autorizza a sperare, anche per il prossimo futuro, in trattamenti di seconda linea altrettanto “mirati” a livello molecolare. D’altra parte, verrà avviato nei prossimi mesi uno studio europeo che valuterà l’impiego di Glivec in fase “precauzionale”, cioè dopo la chirurgia completa delle lesioni localizzate, nei pazienti a più alto rischio di recidiva (per caratteristiche istologiche e per dimensioni della lesione). In fase precoce l’impatto prognostico di Glivec potrebbe essere anche superiore a quello in fase avanzata di malattia.
Se i pazienti con leucemia mieloide cronica e GIST traggono oggi un grande beneficio da Glivec, vi è anche l’ovvia speranza che queste due neoplasie, essendo probabilmente più “semplici” di altre dal punto di vista dei meccanismi biomolecolari che le determinano, costituiscano dei modelli di come potrebbe evolvere il trattamento medico nel futuro a venire anche in molti altri tumori.


Prof. Francesco Cognetti
Direttore scientifico Istituto Regina Elena – Roma
Presidente nazionale Associazione Italiana di Oncologia Medica


Glivec rappresenta un passo avanti di estrema importanza nella cura della leucemia mieloide cronica: il passaggio da una condizione critica per il paziente - la cui speranza di vita era legata esclusivamente al trapianto di midollo, con tutti i rischi e le incognite che conosciamo - ad una prima vera risposta terapeutica. Una terapia che, oltre ad avere il pregio di ‘far scomparire’ la malattia dall’organismo, come dimostrano i risultati degli studi clinici, non è invasiva, è meglio tollerata dell’interferon ed è priva delle pesanti ripercussioni di quest’ultimo sulla qualità di vita del malato.
A mio avviso il dato più significativo è però ciò che rappresenta il Glivec. Sintetizzando, possiamo dire che questa molecola sia un po’ il paradigma di quelli che saranno i farmaci dell’era della postgenomica. Ho già avuto modo di sottolineare come la genomica ci abbia permesso di scoprire gran parte delle ‘differenze significative’ tra i nostri codici genetici, quelle cioè in grado di scatenare malattie tumorali: la postgenomica ha invece aperto la caccia al significato e alla funzione di queste differenze. Conosciamo molti dei geni responsabili dei tumori; ora la sfida più impegnativa è quella di svelare il meccanismo con cui questi geni trasformano una cellula normale in una neoplastica: qual è il livello molecolare al quale una serie di alterazioni nel DNA determinano l'insorgenza di tumori.
Le nuove macchine che ci aiutano a capire le differenze tra cellule malate e sane adoperano la tecnica dei ‘microarrays’, sistemi in grado di caratterizzare il profilo e l’espressione genica di una cellula, e le nanotecnologie basate su biomicrochip, che sempre più in fretta assomigliano alle cellule e ne simulano il comportamento. Potremo perciò conoscere i meccanismi molecolari alla base della malattia e identificare migliaia di bersagli ‘significanti’ sui quali costruire farmaci del tutto innovativi, disegnati sul profilo genetico di ciascun paziente. Un passaggio epocale, che pone il paziente al centro della medicina, in un’ottica diametralmente opposta ad un approccio terapeutico standardizzato.









Prof. Filippo De Braud
Direttore Unità di Farmacologia Clinica e Nuovi farmaci
Istituto Europeo dei Tumori di Milano


“Ritengo che Glivec sia uno dei primi farmaci intelligenti che permette cioè una terapia mirata per i pazienti. La genialità di questa molecola sta proprio qui: consente di adattare la cura alle caratteristiche della malattia con pochi “danni” per il malato. Purtroppo, però, si tratta di una situazione clinica poco frequente: l’alterazione della crescita cellulare che si riesce a inibire con il Glivec viene riscontrata in tantissime neoplasie, ma solo nella leucemia mieloide cronica e nei sarcomi del tratto gastrointestinale (GIST) ha una conseguenza diretta nella crescita del tumore. Questo cosa dimostra? Che scoprire uno o anche alcuni meccanismi di proliferazione del tumore è sicuramente un passo avanti della ricerca, ma può non essere sufficiente per la cura, perché non è detto siano quelli comuni nella maggioranza dei casi.
Tornando a Glivec, sono convinto che sia comunque estremamente importante essere riusciti ad ottenere una molecola molto selettiva nella sua azione. Un evento tra l’altro raro in oncologia: non è facile infatti che anche in una malattia sensibile un solo farmaco si dimostri utile nella maggioranza dei pazienti trattati. Questo fa quindi ben sperare che in un futuro, magari anche non molto lontano, si possa mettere a punto qualcosa di analogo anche per la cura di un tumore più comune.
Credo che con il Glivec si sia aperta una nuova strada: quanto più riusciremo a conoscere i meccanismi che condizionano a livello genico la crescita dei tumori, tanto più avremo la possibilità di identificare il meccanismo chiave che la condiziona veramente. Il Glivec inibisce il meccanismo di trasmissione di un segnale di crescita conseguente a trasformazioni citogenetiche anomale (il riarrangiamento bcr-abl nella leucemia mieloide cronica o la proteina KIT nei GIST) o all’attivazione dei quattro recettori per un fattore di crescita (PDGF) Il farmaco colpisce cioè solo i tumori la cui crescita è condizionata dall’espressione di oncogeni che si appoggiano a questo tipo di meccanismo. Può darsi però che ci sia qualche altra chiave, un po’ più a valle o a monte, comune alla maggior parte dei tumori di una specie. L’obiettivo della ricerca è trovare questa chiave”.








Prof. Franco Mandelli
Direttore del Centro di Ematologia dell’Università “La Sapienza” di Roma


“Per capire l’importanza di Glivec e di come questa molecola abbia cambiato la vita dei pazienti con leucemia mieloide cronica, basta ricordare quale era la situazione nell’era pre-Glivec: i malati avevano due sole alternative, il trapianto di cellule staminali e l’interferone. Il trapianto di cellule staminali (midollo) ha però dei limiti: uno rappresentato dalle complicanze, che possono essere anche letali per il paziente, l’altro connesso con l’età, in quanto la prognosi è migliore quando il paziente è giovane ma peggiora già dopo i 40 anni. Per il trapianto è inoltre necessario disporre di un donatore compatibile: un fratello o una persona reperita fra i donatori volontari, condizione questa che restringe il campo dei possibili beneficiari.
L’interferone, a differenza della chemioterapia, non solo consentiva una buona risposta clinica, ma anche una modifica a livello della alterazione citogenetica (presenza del cromosoma Philadelphia) tipica della leucemia mieloide cronica; ciò si otteneva però in un numero limitato di casi. Inoltre molti pazienti, per la scarsa tollerabilità, dovevano sospendere l’interferone.
Con il Glivec abbiamo voltato pagina. I primi risultati, ottenuti nei pazienti che non rispondevano più all’interferone o che avevano dovuto sospenderlo per gli effetti tossici, sono stati straordinari. Dal punto di vista clinico la percentuale di risposta è stata molto elevata: i pazienti tornavano ad essere persone del tutto normali, senza disturbi. Ma cosa ancora più straordinaria, per la prima volta vedevamo una percentuale elevata di risposta citogenetica, cioè una spiccata riduzione o addirittura scomparsa del cromosoma Philadelphia. Risultati questi che definirei emozionanti.
Gli studi successivi ci hanno consentito di verificare che anche i pazienti alla diagnosi rispondevano ancora meglio al Glivec, tanto che oggi è il farmaco di prima linea per la leucemia mieloide cronica
Certo a tutt’oggi sul Glivec mancano alcune informazioni. Il follow up dei pazienti trattati è troppo breve e non sappiamo, nè la durata della riposta, nè per quanto tempo debba essere somministrato il farmaco. In secondo luogo, se i pazienti potranno essere considerati guariti o persisterà una leggera malattia dimostrabile solo a livello genico. Quello che sappiamo con certezza è che Glivec ha aperto una nuova via di cura per la leucemia mieloide cronica, per altre leucemie e anche per alcuni tumori solidi. Una via diversa perché abbiamo a disposizione un farmaco che combatte non solo la malattia - i sintomi e le alterazioni ematologiche – ma anche la formazione delle cellule leucemiche, inibendo cioè la loro nascita e proliferazione. E’ inoltre una terapia mirata contro le cellule leucemiche e risparmia quelle sane, quindi con pochi effetti collaterali. L’unico accorgimento è che, come tutti i farmaci, va utilizzato con cautela, sotto stretta sorveglianza dello specialista ematologo”.
Prof. Giuseppe Saglio
Professore di Medicina Interna dell’Università di Torino


“Glivec è il primo farmaco che agisce sui meccanismi genetici alla base della leucemia mieloide cronica, interferendo direttamente sull’errore che provoca la trasformazione di una cellula normale in una cellula neoplastica. I risultati clinici sono veramente sorprendenti: anche se non sappiamo quanto siano risolutivi, visto il periodo di osservazione ancora breve, abbiamo potuto verificare come la malattia in taluni casi scompaia completamente dall’organismo. Un risultato che eravamo abituati a vedere solo in caso di trapianto di midollo: quindi soltanto in un numero selezionato di pazienti che avevano avuto la fortuna di avere o di trovare un donatore compatibile. Tutto questo tra l’altro senza i rischi che il trapianto di midollo comporta e che possono anche portare a morte il paziente. Glivec, al contrario, è una molecola che nella stragrande maggioranza dei casi è ben tollerata. Anzi, trattandosi di un farmaco che viene assunto per via orale, come fosse un semplice antidolorifico, a volte si è addirittura portati a sottovalutare la reale pericolosità della leucemia. Non bisogna invece dimenticare che prima dell’avvento di Glivec questa malattia era mortale nella grande maggioranza dei casi. Anche per questo Glivec va utilizzato con attenzione, preferibilmente in centri specializzati, in modo da avere sotto controllo tutti i parametri della malattia.
Ma, oserei dire, l’importanza del farmaco va al di là della sua efficacia terapeutica e del suo spettro d’azione, già ora sicuramente molto più ampio di quello che pensiamo. Glivec ha aperto una strada, sia dal punto di vista conoscitivo che concettuale, per capire molte cose sulle prospettive di terapia anche di altri tumori. Diciamo che è una delle grandi conquiste della medicina di questo inizio millennio”.

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