mercoledì, 21 agosto 2019

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27 gennaio 2003

LA STORIA DI GLIVEC

PHILADELPHIA, 1960: LA SCOPERTA

La storia che porta a Glivec (imatinib, STI 571) inizia dall’osservazione di due medici di Philadelphia: Peter Nowell, della University of Pennsylvania School of Medicine, e David Hungerford, dell’Institute for Cancer Research.

· Nel 1960 i due ricercatori riuscirono a identificare un’anomalia cromosomiale specifica presente nei malati di LMC: dal cromosoma 22 di questi pazienti mancava una porzione del DNA.

L’anomalia citogenetica fu definita ‘Cromosoma Philadelphia’ (Ph), dal nome della città in cui fu scoperta. Per la prima volta gli scienziati avevano individuato un’anomalia genetica legata ad uno specifico tipo di neoplasia. E dopo 40 anni, per la prima volta, si è generato un farmaco specifico per l’anomalia allora osservata.

CHICAGO, 1973: DOVE MIGRANO I GENI

· Nel 1973, tredici anni dopo Philadelphia, fu l’Università di Chicago, con la ricercatrice Janet Rowley, a compiere il successivo passo: Rowley e i suoi collaboratori scoprirono che la porzione di DNA mancante dal cromosoma 22 – quella che identifica la LMC – era passata al cromosoma 9 e viceversa.
La scoperta del fenomeno - noto agli esperti come ‘traslocazione’- permise in seguito a molti ricercatori di identificare simili anomalie citogenetiche in vari tipi di tumore.

· Negli anni ’80 fu la volta del California Institute of Technology: David Baltimore e Owen Witte, rispettivamente Presidente e Professore al California Institute of Technology, e Professore in Developmental Immunology all'University of California, Los Angeles, trovarono la causa principale della LMC: il Cromosoma Philadelphia produce un enzima che influisce su crescita e divisione delle cellule anomale.
L’enzima, la proteina Bcr-Abl, cambia le normali istruzioni genetiche cellulari: emette segnali che, attraverso percorsi multipli all’interno della cellula, causano una produzione eccessiva di globuli bianchi nel sangue.

ANNI ’90: GENI ALL’OPERA

La scoperta epocale di un singolo enzima responsabile dello sviluppo di LMC diede notevoli impulsi ai ricercatori. A differenza di quanto si era verificato in passato, in questo caso il bersaglio genetico era chiaro: bisognava arrivare ad un farmaco specifico che bloccasse la proteina Bcr-Abl.

· I ricercatori di Novartis (allora Ciba-Geigy) iniziarono le ricerche nei primi anni ’90. Scopo: trovare farmaci capaci di inibire l’enzima responsabile della malattia. Due di loro, Nicholas Lydon e Alex Matter, guardavano con particolare ottimismo ad un composto promettente, che però aveva effetti piuttosto blandi e non specifici.

Il compito di migliorare il ‘composto promettente’ fu dato a quattro scienziati di Novartis: Juerg Zimmermann, Elisabeth Buchdunger, Helmut Mett e Thomas Meyer. Dopo due anni di esperimenti, i quattro trasformarono il debole composto iniziale in uno specifico, efficace inibitore della proteina Bcr-Abl.

Il lavoro di questo gruppo di ricerca condusse ad una classe di composti - brevettati nel 1993 e 1995 - di efficacia ottimale contro Bcr-Abl ed altri enzimi.

· Nel 1994, dopo i risultati del team di scienziati, Novartis iniziò una collaborazione con Brian Drucker, ematologo e oncologo interessato a questi aspetti della LMC. Gli studi effettuati su cellule isolate di LMC evidenziarono l’attività di due composti, di cui uno, in seguito noto come Glivec (imatinib), mostrava efficacia mirata in vitro sulla proteina Bcr-Abl. In uno studio basilare, Glivec inibiva la proliferazione di cellule con bcr-abl in vitro e in vivo.
Il composto non mostrava effetti sulle cellule normali, dato assolutamente distintivo rispetto agli altri farmaci antitumorali. Queste scoperte sono poi state confermate da altri ricercatori.

Negli anni successivi, Novartis ha svolto ulteriori ricerche per avviare trial clinici: studi sulla sintesi chimica, sulla formulazione farmacologica, farmacocinetica e screening tossicologici. Gli studi hanno portato a risultati originali su questa classe di inibitori pubblicati per la prima volta nel 1996.

Gli sviluppi preclinici di Glivec iniziarono sotto la responsabilità di Lydon e di un team multidisciplinare di scienziati. Nel 1998 prese avvio la Fase I, i cui risultati eccezionali furono presentati da Drucker nell'ambito dell'American Society of Hematology l’anno successivo: dosi quotidiane superiori a 300 mg di Glivec dimostrarono che:
· in tutti i 31 pazienti si otteneva una significativa riduzione del numero di globuli bianchi nel sangue;
· in un terzo della popolazione esaminata non si evidenziavano più tracce del cromosoma Philadelphia nel midollo osseo.
Nel giugno 1999 la Food and Drug Administration decise di accettare un iter registrativo accelerato per il trattamento dei pazienti in fase accelerata, blastica e cronica resistenti o intolleranti all’interferone, riconoscendo Glivec come farmaco salvavita.

· 10 Maggio 2001 l'FDA e successivamente l'8 Novembre 2001 l'EMEA approvano
Glivec come terapia orale per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica, con cromosoma Philadelphia positivo, in crisi blastica, fase accelerata o cronica dopo fallimento della terapia con interferone.

· Febbraio 2002 prima l' FDA e immediatamente dopo l'EMEA approvano Glivec
per il trattamento dei tumori dello stroma gastrointestinale (GIST) inoperabili o metastatici.

E la storia continua…

DICEMBRE 2002: GLIVEC TERAPIA STANDARD

Lo scorso mese di dicembre, la commissione Europea ha approvato Glivec come trattamento di prima linea per pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica e cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) di nuova diagnosi. Si tratta della terza indicazione ottenuta nell’arco di 14 mesi dopo la prima approvazione.
Il via libera della Commissione Europea per l’uso di Glivec come terapia di prima linea nei pazienti adulti si basa su un ampio studio (IRIS International Randomized Study Of Interferon vs STI571) che sta confrontando il farmaco con una terapia di associazione a base di interferone-alfa e citosina arabinoside (IFN/Ara-C), fino ad ora considerato il trattamento standard per la leucemia mieloide cronica. I risultati a 12 mesi dimostrano che i pazienti trattati con Glivec hanno una probabilità quattro volte più elevata di ottenere una risposta citogenetica completa, che rappresenta uno dei principali indici di efficacia del trattamento. Inoltre Glivec ritarda significativamente la progressione della malattia a stadi più avanzati. I dati di follow-up a 18 mesi dell’IRIS sono stati presentati il mese scorso al congresso annuale della American Society of Hematology (ASH) ed hanno mostrato un’efficacia ancora maggiore di quanto osservato a 12 mesi.
L’approvazione pediatrica si è basata sui risultati di uno studio di fase I su bambini con leucemia mieloide cronica che non avevano mostrato una risposta positiva alla terapia con interferone. I risultati di questo studio hanno indicato un profilo di efficacia e sicurezza simile a quello osservato negli adulti.

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